分享gydF4y2Ba

2018年1月30日gydF4y2Ba ;90 (5)gydF4y2Ba 文章gydF4y2Ba 开放获取gydF4y2Ba

血清咖啡因和代谢物是可靠的早期帕金森病的生物标志物gydF4y2Ba

题材FujimakigydF4y2Ba,gydF4y2Ba真嗣SaikigydF4y2Ba,gydF4y2Ba李远哲李gydF4y2Ba,gydF4y2Ba直子KagagydF4y2Ba,gydF4y2BaHikari魏gydF4y2Ba,gydF4y2Ba塔波多野gydF4y2Ba,gydF4y2BaKei-Ichi石川gydF4y2Ba,gydF4y2BaYutaka王子制纸gydF4y2Ba,gydF4y2Ba丰田森gydF4y2Ba,gydF4y2BaAyami OkuzumigydF4y2Ba,gydF4y2Ba孝宏KoinumagydF4y2Ba,gydF4y2BaShin-Ichi上野gydF4y2Ba,gydF4y2Ba洋子ImamichigydF4y2Ba,gydF4y2Ba隆上野gydF4y2Ba,gydF4y2BaYoshiki三浦gydF4y2Ba,gydF4y2BaManabu FunayamagydF4y2Ba,gydF4y2Ba町村服部年宏gydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2018年1月3日,gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004888gydF4y2Ba
完整的PDFgydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
权限gydF4y2Ba

做出评论gydF4y2Ba

看到评论gydF4y2Ba

下载gydF4y2Ba
6762年gydF4y2Ba

分享gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba研究动力学和代谢咖啡因的帕金森病(PD)患者的血清和控制使用液相色谱-光谱法。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba水平的咖啡因和其在血清的11个代谢物从108 PD患者和31的同龄健康对照组被液体色谱-光谱法检查。基因突变在caffeine-associated被直接测序筛选。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba血清水平的咖啡因和9的下游代谢物明显减少甚至在早期PD患者,与咖啡因摄入总量或疾病严重程度无关。没有明显的遗传变异gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Ba或gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2Ba编码细胞色素P450酶主要参与人体代谢咖啡因,检测与控制。同样,咖啡因浓度PD患者运动并发症明显减少与那些没有运动并发症。没有疾病的严重程度和单核苷酸变异之间的关联gydF4y2Ba图gydF4y2Ba2基因编码腺苷受体被检测到,这意味着受体敏感性变化和表型的离解。血清的咖啡因和代谢物水平被认定为一个潜在的诊断生物标记由接受者操作特征曲线分析。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba绝对低水平的咖啡因,咖啡因代谢物概要文件承诺为PD早期诊断的生物标志物。这是一致的与先前发现的神经保护作用的咖啡因的流行病学和实验研究。gydF4y2Ba

证据的分类gydF4y2Ba这项研究提供了第三类证据,减少血清水平的咖啡因和其代谢物鉴定PD患者。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

A2A-RgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
腺苷受体2gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
AUCgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
曲线下的面积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
CYP1A2gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
细胞色素P450家庭成员1亚科2gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
CYP2E1gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
细胞色素P450家庭2亚科E成员1gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
ExACgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
外显子组聚合财团gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
浩英gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
Hoehn & YahrgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
质gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
液相色谱-光谱法gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
领导gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
等效剂量左旋多巴gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
MIBGgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
123年gydF4y2BaI-metaiodobenzylguanidinegydF4y2Ba;gydF4y2Ba
患者的gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
细微精神状态检查gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
MPTPgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
6-tetrahydropyridine 1-methyl-4-phenyl-1 2 3gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
PDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
帕金森病gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
中华民国gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
接受者操作特性gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
筛选gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
排序从宽容不宽容的gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
SNVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
单核苷酸变异gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
UPDRSgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
统一帕金森病评定量表gydF4y2Ba

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病,其特征是电动机和nonmotor症状。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba曾有一些报道说表明逆每日咖啡因的摄入之间的联系和降低男性患帕金森病的风险,而在女性没有服用激素替代疗法。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba咖啡因可以防止nigral 1-methyl-4-phenyl-1神经退化,2,3,6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)全身PD小鼠模型。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba同样,茶碱和咖啡因代谢物paraxanthine同样注射减弱MPTP药物神经毒性。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba然而,改变整个咖啡因PD患者的代谢途径仍不清楚。gydF4y2Ba

临床上,咖啡因似乎改善电动机的症状2得罪腺苷受体(A2A-Rs)。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba咖啡因的生物学效应之一是A2A-Rs的非选择性对抗,由A2A-R基因编码(gydF4y2Ba图gydF4y2Ba)。咖啡因主要是由2代谢的细胞色素P450酶、细胞色素P450家庭成员1亚科2 (CYP1A2)和细胞色素P450的家人2亚科E成员1 (CYP2E1)。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba之间没有关联gydF4y2Ba图gydF4y2Ba和gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Ba基因变异和多态性和PD发病频率被检测到,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba但咖啡因与运动协会的波动并没有解决。gydF4y2Ba

PD blood-based生物标记的发展是优先的,因为简单的样本收集过程。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba四个咖啡因代谢物已确定为新创生物标志物PD发展使用气相色谱分析-质谱法和液相色谱-光谱法(质)。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba我们也报道降低血清水平的咖啡因和4下游代谢物PD患者接受抗帕金森病的治疗。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba在这里,我们分析了血清咖啡因和代谢物浓度和caffeine-associated基因的变化。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

我们招募了31名健康对照组(13人)和108 PD患者无痴呆(58人)(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。所有的参与者与PD顺天堂大学医院治疗。控制病人的配偶和参与者顺天堂大学医院无症状脑缺血患者。患者符合条件的包容如果他们被诊断为特发性帕金森病基于运动障碍的社会标准,没有痴呆细微精神状态检查((MMSE)得分≥24)。gydF4y2Ba1gydF4y2BaHoehn & Yahr(浩英)阶段,统一帕金森病评定量表(UPDRS-III)电动机部分分数定义在“on”阶段实践和道德原因。左旋多巴等效剂量(led)计算基于以前的报告。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba我们评估咖啡因浓度60毫克每一杯咖啡,30毫克每杯茶和20毫克每杯绿茶,用日本的食品社会委员会的指导方针。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba没有参与者的历史癌症、吸入性肺炎、胶原血管疾病。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

人口特征的参与者gydF4y2Ba

除了组血清咖啡因代谢分析,我们招募了一个额外的51名健康对照组(25人)(总控制= 82)和67例PD(33人)(PD患者总额= 176)进行基因分析。gydF4y2Ba

标准协议的审批、登记和病人同意gydF4y2Ba

本研究协议符合赫尔辛基宣言和伦理委员会批准的顺天堂大学(2012157)。书面的知情同意是由所有参与者。gydF4y2Ba

样品收集gydF4y2Ba

收集血液样本之间的顺天堂大学医院门诊部2013年12月和2014年2月。隔夜空腹(12 - 14小时)后,血清样本获得使用7毫升EDTA-2Na血吐(PN7;生存研究实验室,日本东京)2 - 3反演紧随其后。样品然后休息30 - 60分钟4°C离心15分钟×3000紧随其后gydF4y2BaggydF4y2Ba。血清分为收集管和存储在液态氮,直到分析。gydF4y2Ba

样品制备gydF4y2Ba

分析器被蒙蔽所有血清样本和参与者的信息。我们使用相同的样品制备方法采用一个先前的研究。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba简单地说,100μL血清立即陷入400μL乙腈-(三甲基- 200 pmol咖啡因gydF4y2Ba13gydF4y2BaCgydF4y2Ba3gydF4y2Ba);3-methylxanthine-2, 4、5、6 -gydF4y2Ba13gydF4y2BaCgydF4y2Ba4gydF4y2Ba、1、3、9 -gydF4y2Ba15gydF4y2BaNgydF4y2Ba3gydF4y2Ba;7-methylxanthine-2, 4、5、6 -gydF4y2Ba13gydF4y2BaCgydF4y2Ba4gydF4y2Ba,3 - 1gydF4y2Ba15gydF4y2BaNgydF4y2Ba2gydF4y2Ba;paraxanthine-dgydF4y2Ba3gydF4y2Ba;和theophylline-2 -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba颈- 1,3 -gydF4y2Ba15gydF4y2BaNgydF4y2Ba2gydF4y2Ba买来σ(圣路易斯,密苏里州)作为内部标准。解决方案是离心机×17000gydF4y2BaggydF4y2Ba20分钟在4°C,上部水层收集并通过0.2μm尼龙过滤器。样品溶解在50μL Milli-Q水氮后干燥和5μL应用质分析。gydF4y2Ba

液相色谱-光谱法gydF4y2Ba

咖啡因和11下游代谢产物的高效液相色谱分离(Gilson米德尔顿,WI)使用Synergi融合RP列(100×3.0毫米,2.5μm粒子,100;Phenomenex托兰斯,CA)。列温度设定在50°C。高性能液相色谱系统是连接到TSQ量子超是质谱仪(热费希尔科学;沃尔瑟姆,MA)。目标化合物进行了分析选择反应监测积极电离模式。gydF4y2Ba

基因组DNA分析gydF4y2Ba

从外周血中提取的DNA是根据标准协议使用试剂盒(Venlo、荷兰)工具包。排除这种可能性,咖啡因代谢是由细胞色素P450 upregulation加速,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba我们进行了基因筛选gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Ba和gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2Ba。也,PD电机波动可能来源于改变A2A-R的敏感性,咖啡因及其代谢物的主要目标,我们调查gydF4y2Ba图gydF4y2Ba通过直接测序基因变异。致病性鉴定错义的变体是评估使用的排序不能容忍宽容(筛选)方法。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba每一个变异的频率进行评估使用外显子组聚合财团(ExAC)数据库(gydF4y2Bahttp://exac.broadinstitute.org/gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

心脏gydF4y2Ba123年gydF4y2BaI-metaiodobenzylguanidine闪烁扫描法gydF4y2Ba

所有的PD患者接受了心脏gydF4y2Ba123年gydF4y2BaI-metaiodobenzylguanidine (MIBG)显像评估任何心脏交感神经支配的心。我们使用相同的方法在一个先前的研究。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

当一个值是根据检测极限,我们分配它的化合物最小值的一半。Wilcoxon测试是用来比较控制和PD患者之间的所有单个分析。钢的测试、非参数多重比较检验,被用来比较患者分层浩英阶段(I、II、III和IV)和控制。接受者操作特征(ROC)进行了分析使用JMP12 (SAS研究所日本东京都中央区)和最优截止值和曲线下面积(AUC)计算使用Youden指数最大值(敏感性+特异性−1)。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba皮尔森相关系数是用来评估血清咖啡因含量之间的关系,或者使用JMP12 UPDRS在PD。我们使用条件逻辑回归分析计算优势比率和95%置信区间与PD风险等位基因和基因型的相关性。gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05被认为是具有统计学意义。gydF4y2Ba

证据等级分类gydF4y2Ba

本研究认为第三类,因为诊断病例对照研究设计和光谱偏差的风险。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

PD患者和控制在血液采样(类似的平均年龄gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。没有明显差异在PD患者和控制之间的性别比例。重要的是,咖啡因摄入总量没有显著差异之间的控制和PD患者显示(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。表e 1 (gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/A90gydF4y2Ba)显示浩英阶段,UPDRS-III分数,MMSE分数,领导,咖啡和咖啡因的摄入,逐渐撤回和运动障碍(表示为电机波动)在这些患者。平均PD疾病严重程度是根据浩英阶段,轻度至中度UPDRS-III分数。当疾病严重程度分层,没有明显差异在每组的性别比例。相反,年龄、疾病持续时间、UPDRS-III得分,领导,出现逐渐撤回和运动障碍(定义为电机波动)与疾病严重程度显著增加。没有PD患者和控制之间的年龄差异较大的基因分析队列(表依照)。控制和PD患者之间没有显著差异在性别或年龄。gydF4y2Ba

咖啡因代谢物血清水平gydF4y2Ba

血清水平的咖啡因和几乎所有的11下游代谢物在控件(PD患者低于gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba图e 1,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/A89gydF4y2Ba)。从caffeine-theophylline 3主要代谢产物生成,可可碱,paraxanthine-were PD患者明显降低。虽然4控制水平极高的血清咖啡因,并排除异常值,PD患者仍有低咖啡因含量(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.0004)。PD患者的血清水平的咖啡因与咖啡因的摄入温和(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.0476)与控制(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.0119)(图飞行)。血清水平的1-methyluric酸两组之间没有差别,但血清1,3,7-trimethyluric PD患者的胃酸水平高于控制。然而,1-methyluric酸和1 3 7-trimethyluric酸含量在32%和63%检测极限下的参与者,分别。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba

咖啡因和代谢物水平改变患者的帕金森病(PD)和控制gydF4y2Ba

协会的咖啡因代谢物与浩英阶段,UPDRS-III分数,和领导gydF4y2Ba

比较控制和PD患者在每个浩英阶段,大多数代谢物是低每浩英PD阶段(e - 3,表gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/A90gydF4y2Ba)。然而,没有明显差异的血清代谢物在每个浩英钢铁测试阶段。我们无法评估浩英V期患者,因为只有一个招募。我们分析了系数之间的相关性的血清代谢物和UPDRS-III分数(表)的军医。正如所料,UPDRS-III分数没有与血清代谢物的浓度。相反,这些代谢产物减少甚至在PD的非常早期的阶段。虽然大多数病人服用一些抗帕金森病的药物(98%),领导没有与血清水平的代谢物(表)的军医。gydF4y2Ba

诊断价值的咖啡因和代谢物使用ROC曲线分析gydF4y2Ba

确定是否这些代谢物可以潜在的诊断生物标记PD,我们进行ROC曲线分析多个指标组合使用Youden指数最大值(灵敏度+特异性−1)(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba咖啡因的AUC 33.04 pmol / 10μL截止0.78,敏感性和特异性分别为76.9%和74.2%,分别。AUC改进(0.87)当咖啡因的主要代谢物(即。、茶碱和可可碱和paraxanthine)都包括在内。此外,我们可以区分PD患者和控制更准确地使用数据从所有可测量的代谢物(AUC 0.98)。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba 接受者操作特征(ROC)曲线gydF4y2Ba

ROC曲线是由Youden索引使用的最大灵敏度+特异性−1(一个咖啡因,咖啡因(B)及其主要代谢物[C]所有代谢物)。的最佳分界点是计算最大敏感性+特异性。的主要代谢物paraxanthine,茶碱和可可碱。AUC =曲线下的面积。gydF4y2Ba

协会的咖啡因代谢物与便秘、电机波动,MIBG显像gydF4y2Ba

在这项研究中,电动机的并发症,包括逐渐撤回和运动障碍,观察在PD患者的47%。疾病严重程度更糟糕比那些没有在那些运动并发症:UPDRS-III得分(平均数±标准差),,15.96±10.78;没有,11.00±8.40 (gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.0084);浩英阶段,2.53±0.92;没有,1.75±0.71 (gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)。正如所料,血清咖啡因与电动机PD波动水平明显低于没有(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。咖啡因7-Dimethyluric酸显示出类似的倾向(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)。没有显著变化的其他代谢产物,包括茶碱,可可碱,和paraxanthine在PD有或没有发现电机波动(数据未显示)。便秘的发生(或优势),一个共同的PD的临床特征,为75.9%,χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试结果显示没有统计学意义的咖啡因含量PD有或没有(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。心肌显像进行PD患者在大多数(71%),早期(或延迟)和降低心脏/纵隔MIBG吸收的比例,一个完善的诊断特点以及严重性疾病生物标志物,明显在PD患者的71%。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba然而,测试并没有透露任何MIBG吸收减少,血清咖啡因浓度之间的相关性(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表3gydF4y2Ba

帕金森病血清咖啡因含量之间的联系和运动波动,便秘,gydF4y2Ba123年gydF4y2BaI-metaiodobenzylguanidine (MIBG)显像gydF4y2Ba

分析与咖啡因代谢相关的基因gydF4y2Ba

两个单核苷酸变异(SNVs)gydF4y2Ba图gydF4y2BaPD患者发生在类似的频率与那些没有运动并发症(数据没有显示)。我们发现7 SNVs之前报道公共ExAC数据库(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba)。四个gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Ba和gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2BaSNVs (rs35796837 rs45486893、rs72559710 rs28371746)被确定具有类似频率的PD患者和控制。其他3 (rs13306115、rs138652540 rs72547517)只在PD患者被发现,比在ExAC在更高的频率,但未达到统计上的显著水平。另一个3 SNVs,gydF4y2Ba图gydF4y2Bars57851876,gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Bars2470890,gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2Bars2515641检测(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba),PD患者之间没有显著差异的频率和控制。整体的基因组分析caffeine-related基因并没有发现差异SNV PD患者和控制之间的频率。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表4gydF4y2Ba

选择较小的等位基因频率(加)gydF4y2Ba图gydF4y2Ba,gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2Ba变体gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

在这项研究中,绝对的血清浓度的咖啡因和9的下游代谢物PD患者明显低于在控制。这两个gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Ba和gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2Ba人类的主要代谢咖啡因,无显著SNV控制和PD患者之间的差别。疾病严重程度之间无显著关系,每个人的水平代谢物在PD患者中发现。gydF4y2Ba

咖啡因代谢物概要文件可能是可靠的PD早期诊断的生物标志物。PD患者严重浩英阶段,出现电机波动增加的比例;然而,水平的咖啡因和茶碱轻度下降,符合他们对进步的保护作用下降。尽管与咖啡因、茶碱和paraxanthine分享药物属性3腺苷受体拮抗剂,的频率gydF4y2Ba图gydF4y2BaSNVs相似PD患者和控制。gydF4y2Ba

咖啡因和9相关代谢产物的水平明显降低PD患者,1的水平,3,7-trimethyluric酸高度变量和低于检测极限在50%以上的PD患者。1、3、7-Trimethyluric酸是尿酸的甲基衍生物,以及代谢物methylxanthines包括咖啡因和茶碱,所以很难解释的临床意义。gydF4y2Ba

血清雌激素咖啡因和共享一个共同的细胞色素P450的代谢和解毒。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba根据流行病学和体内研究,高雌激素水平减弱咖啡因对nigral管理变性的影响。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba在这项研究中,未发现显著差异在咖啡因和其代谢物之间的男性和女性患者(数据未显示)。我们推测,更高比例的绝经后妇女或种族差异可能会影响PD和咖啡因代谢之间的关系。gydF4y2Ba

自噬,蛋白质降解系统去除neurodegeneration-associated蛋白质,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba与PD发病机制有关。然而,一个相对高浓度的咖啡因(> 5毫米)需要施加任何影响诱导自噬和凋亡的肿瘤细胞系。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba体内研究证明了神经保护作用的咖啡因,paraxanthine,注射和茶碱MPTP药物PD小鼠模型,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba这表明咖啡因和PD的代谢物可能导致神经保护。gydF4y2Ba

咖啡因是积极从小肠吸收,95%以上由CYP1A2代谢。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba此外,个人间的差异CYP1A2酶活性与咖啡因代谢的差异。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba的gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Bars762551 AA基因型与咖啡因代谢增加,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba但这不是发现PD患者或控制在我们的队列。虽然gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Bars2470890 CC基因型与PD的风险减少喝咖啡,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba这是出席类似的PD患者和控制频率。然而,在这些等位基因频率无显著差异PD患者和控制检测。的频率gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Bars35796837 rs45486893,gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2Bars72559710 rs28371746,gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2Bars2515641 SNVs在两组相似。而gydF4y2Ba图gydF4y2Bars13306115氨基酸同义变体,它是可能的gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Bars138652540 ExAC rs72547517变体有不同的氨基酸。特别是,rs72547517根据筛选分析预测是有害的gydF4y2Ba22gydF4y2Ba;因此,进一步研究在更多情况下需要澄清这种关系。综上所述,基因的改变gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCYP2E1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba图gydF4y2Ba,影响他们的咖啡因代谢基因产物,可以调节受体的亲和力,但没有显著在PD检测。这表明咖啡因代谢和A2A-R灵敏度都没有任何影响降低血清水平的咖啡因代谢物在PD或电动机的发病率波动,分别。gydF4y2Ba

血清水平的咖啡因和9相关代谢物是均匀和PD患者明显减少,尽管一个等价的咖啡因摄入量控制。更重要的是,PD患者的血清水平的咖啡因咖啡因摄入量显著相关,但与对照组更显著,表明更少的咖啡因吸收PD患者。胃肠功能障碍,尤其是便秘,影响多达80%的PD患者,有时在出现症状之前数年。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba最近的一项分析显示,粪便微生物菌群在PD改变,表明大肠的环境变化。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba虽然便秘,粪便细菌变化主要归因于大肠功能,咖啡因吸收主要发生在小肠细菌过度生长在PD与左旋多巴吸收不良导致电机波动。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba因此,进一步的研究应确定咖啡因吸收PD的改变。gydF4y2Ba

我们观察到低咖啡因含量PD患者运动波动。咖啡因会抑制A2A-R激活,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba并与咖啡因治疗帕金森病运动症状改善。gydF4y2Ba8gydF4y2BaIstradefylline PD治疗代理,代理通过A2A-R抑制gydF4y2Ba40gydF4y2Ba和维护高咖啡因血清浓度,作为预防电机波动。在这项研究中,PD患者运动波动较低水平的咖啡因比那些没有符合的有利影响,负责对抗。同时,考虑疾病严重程度差异PD患者和没有汽车的波动,PD患者的低水平的咖啡因可能会导致更大的疾病进展。gydF4y2Ba

本研究的一个限制是,它是由一个大学医院和严重帕金森病病例(浩英IV和V)并不完全代表由于吸入性肺炎或癌症排除标准的历史。因此,它是可能的,我们不能检测疾病严重程度之间的关联及其代谢物水平的咖啡因和由于降低群体的力量。此外,抗帕金森病的药物可能有竞争力影响咖啡因的代谢。然而,至少在我们的群体中,没有领导和咖啡因的绝对浓度之间的相关性及其代谢物检测。类似于最近的一项研究显示逐步减少咖啡因代谢物与疾病恶化,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba新创PD研究包括较大的人口研究和研究PD患者中鉴别诊断价值和其他帕金森病人应该执行。gydF4y2Ba

我们确定了咖啡因及其下游水平显著降低血清代谢物在PD患者,疾病早期诊断的生物标志物。然而,我们没有发现咖啡因及其代谢物之间的关联和疾病严重程度,性,和基因变异。此外,显著减少咖啡因和代谢物中发现PD患者运动并发症和更严重的疾病症状。这进一步表明咖啡因的神经保护作用。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

题材Fujimaki:研究概念和设计,采集的数据,分析和解释数据。真嗣Saiki:研究概念和设计,采集的数据,分析和解释数据,关键的知识内容的修订手稿。李远哲李:分析的数据。直子Kaga:分析的数据。Hikari魏:分析的数据。塔波多野:研究概念和设计,采集的数据。Kei-Ichi石川:采集的数据。Yutaka王子制纸,采集的数据。丰田Mori:采集的数据。Ayami Okuzumi:采集的数据。 Takahiro Koinuma: acquisition of data. Shin-Ichi Ueno: acquisition of data. Yoko Imamichi: management of data. Takashi Ueno: analysis of data. Yoshiki Miura: analysis of data. Manabu Funayama: analysis of data. Nobutaka Hattori: study concept and design, critical revision of manuscript for intellectual content.

研究资金gydF4y2Ba

支持日本医学研究机构和Development-CREST(新罕布什尔州),教育部,文化,体育,科学和技术战略研究基金会的项目在私立大学2014 - 2018(新罕布什尔州)补助金对科学研究重点区域(25111007号,25111001),和科学研究补助金(B)轮15 h04843)。188金宝慱官网下载gydF4y2Ba

信息披露gydF4y2Ba

m . Fujimaki报告没有披露相关的手稿。美国Saiki收到教育部研究资助,文化、体育、科技(25111007,25111001)和日本促进社会科学(jsp) (15 h04843)。188金宝慱官网下载y李接到jsp的格兰特(16 k09700)。n Kaga报告没有披露相关的手稿。h·魏接到jsp的格兰特(16 k01834)。t波多野接到jsp的格兰特(16 k09675)。k .石川接到jsp的格兰特(16 k19524)。y王子制纸收到jsp格兰特(16 h07184)。a . Mori a . Okuzumi t . Koinuma, s .上野报告没有披露相关的手稿。y Imamichi接到jsp的科研补助金(16 h00625)。 T. Ueno and Y. Miura report no disclosures relevant to the manuscript. M. Funayama received a grant from JSPS (16K09676). N. Hattori received personal fees from Hisamitsu Pharmaceutical, Dai-Nippon Sumitomo Pharma, Otsuka Pharmaceutical, Novartis Pharma, GlaxoSmithKline, Nippon Boehringer Ingelheim, FP Pharmaceutical, Eisai, Kissei Pharmaceutical, Janssen Pharmaceutical, Nihon Medi-Physics, and Kyowa Hakko-Kirin, outside of this work and received research grants from Japan Agency for Medical Research and Development (CREST, program for Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies (Brain/MINDS)) and JSPS (15H04842). Go to首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。gydF4y2Ba

  • 这篇文章加工费由作者。gydF4y2Ba

  • 编辑、页面gydF4y2Ba205年gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2017年5月12日。gydF4y2Ba
  • 接受的最终形式gydF4y2Ba2017年9月29日。gydF4y2Ba

这是一个开放的分布式根据文章gydF4y2BaCreative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND)gydF4y2Ba,它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

  1. 1。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PostumagydF4y2BaRBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 伯格gydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 斯特恩gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2BaMDS帕金森病的临床诊断标准gydF4y2Ba。gydF4y2BaMov DisordgydF4y2Ba2015年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1591年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1601年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  2. 2。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Ascherio博士gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 张gydF4y2BaSMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 赫尔南gydF4y2Ba马gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba前瞻性研究咖啡因的摄入,男性和女性的帕金森病的风险gydF4y2Ba。gydF4y2Ba安神经gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba50gydF4y2Ba:gydF4y2Ba56gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  3. 3所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 赫尔南gydF4y2Ba马gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. TakkouchegydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. Caamano-IsornagydF4y2BaFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. Gestal-OterogydF4y2BaJJgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba荟萃分析的喝咖啡、吸烟和帕金森氏症的风险gydF4y2Ba。gydF4y2Ba安神经gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba52gydF4y2Ba:gydF4y2Ba276年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba284年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  4. 4所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 陈gydF4y2Ba摩根富林明gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 徐gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 一楼gydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba神经保护的咖啡因和(2)腺苷受体失活在帕金森病的典范gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ >gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba21gydF4y2Ba:gydF4y2BaRC143gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  5. 5。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 徐gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 徐gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. Brown-JermyngydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba雌激素阻止神经保护在鼠标1-methyl-4-phenyl-1咖啡因,2,3,6-tetrahydropyridine帕金森病模型gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ >gydF4y2Ba2006年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba26gydF4y2Ba:gydF4y2Ba535年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba541年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  6. 6。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 徐gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 徐gydF4y2Ba本产品gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 陈gydF4y2Ba摩根富林明gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 史瓦西gydF4y2Ba马gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba神经保护咖啡因:注射时间进程和角色的代谢物MPTP药物帕金森病模型gydF4y2Ba。gydF4y2Ba神经科学gydF4y2Ba2010年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba167年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba475年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba481年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  7. 7所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 奥特曼gydF4y2Ba理查德·道金斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 朗gydF4y2BaAEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. PostumagydF4y2BaRBgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡因在帕金森病:一个试点非盲、剂量递增的研究gydF4y2Ba。gydF4y2BaMov DisordgydF4y2Ba2011年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba26gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2427年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2431年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  8. 8。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PostumagydF4y2BaRBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 朗gydF4y2BaAEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 穆尼奥斯gydF4y2BaRPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡因治疗帕金森病:随机对照试验gydF4y2Ba。gydF4y2Ba首页2012年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba651年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba658年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  9. 9。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 北川gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. HouzengydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 田代gydF4y2BaKgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡因对步态的冻结的影响帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2BaMov DisordgydF4y2Ba2007年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba22gydF4y2Ba:gydF4y2Ba710年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba712年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  10. 10。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 巴特勒gydF4y2Ba马gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. IwasakigydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. GuengerichgydF4y2Ba《外交政策》gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. KadlubargydF4y2BaFFgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba人类细胞色素p - 450 pa (p - 450 ia2),在非那西汀O-deethylase,主要负责的咖啡因和N-oxidation肝3-demethylation致癌芳基胺gydF4y2Ba。gydF4y2Ba《美国国家科学院刊gydF4y2Ba1989年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba7696年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7700年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  11. 11。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 顾gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 冈萨雷斯gydF4y2BaFJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. KalowgydF4y2BaWgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 唐gydF4y2Ba汉堡王gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba生物转化的咖啡因,paraxanthine、可可碱和茶碱cDNA-expressed人类CYP1A2、CYP2E1基因gydF4y2Ba。gydF4y2Ba遗传药理学gydF4y2Ba1992年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba2gydF4y2Ba:gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  12. 12。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. TassaneeyakulgydF4y2BaWgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 伯基gydF4y2BaDJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 麦克马纳斯gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡因代谢由人类肝细胞色素P450:贡献1 a2, 2 e1和3个亚型gydF4y2Ba。gydF4y2Ba生物化学杂志gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba47gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1767年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1776年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  13. 13。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 唐ydF4y2Ba埃克gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 陆gydF4y2BaZYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. Fook-ChonggydF4y2BaSMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba探索一个交互的腺苷受体负责变化着咖啡和茶摄入量在帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2Ba地中海是J麝猫B Neuropsychiatr麝猫吗gydF4y2Ba2006年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba141 bgydF4y2Ba:gydF4y2Ba634年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba636年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  14. 14。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. FacherisgydF4y2Ba曼氏金融gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 施耐德gydF4y2BaNKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. LesnickgydF4y2BaTGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡,caffeine-related基因,和帕金森病:病例对照研究gydF4y2Ba。gydF4y2BaMov DisordgydF4y2Ba2008年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba23gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2033年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2040年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  15. 15。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 唐ydF4y2Ba埃克gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 蔡gydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. Fook-ChonggydF4y2BaSMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡因摄入量和帕金森氏症的风险之间的联系快和慢的代谢gydF4y2Ba。gydF4y2BaPharmacogenet基因组学gydF4y2Ba2007年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba17gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1001年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1005年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  16. 16。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. sakigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 波多野gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. FujimakigydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba从机会不足作为潜在降低长链acylcarnitines帕金森病的早期诊断标志物gydF4y2Ba。gydF4y2BaSci代表gydF4y2Ba2017年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:gydF4y2Ba7328年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  17. 17所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. LeWittgydF4y2Ba巴勒斯坦权力机构gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 李gydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 陆gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 郭gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. AuingergydF4y2BaPgydF4y2Ba
    ;gydF4y2Ba帕金森研究Group-DATATOP调查人员gydF4y2Ba。gydF4y2Ba代谢组学作为强大的帕金森疾病进展相关生物标志物gydF4y2Ba。gydF4y2Ba首页2017年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba862年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba869年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  18. 18岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 波多野gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. sakigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. OkuzumigydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. MohneygydF4y2BaRPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 服部年宏gydF4y2BaNgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba帕金森病的新生物标志物的鉴定代谢组学技术gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ神经Neurosurg精神病学gydF4y2Ba2016年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba295年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba301年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  19. 19所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 汤姆林森gydF4y2BaCLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 斯托gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 帕特尔gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 瑞克gydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 灰色的gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    6. 克拉克gydF4y2BaCEgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba系统评价左旋多巴的剂量相等帕金森病的报道gydF4y2Ba。gydF4y2BaMov DisordgydF4y2Ba2010年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba25gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2649年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2653年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  20. 20.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    教育部、文化、体育、科学和技术(下边了)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba标准的日本的食品成分表,5日修订和放大版gydF4y2Ba。gydF4y2Ba东京gydF4y2Ba:gydF4y2Ba下边了gydF4y2Ba;gydF4y2Ba2015年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
  21. 21。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 切gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 王gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 张gydF4y2BaZgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 张gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 邓gydF4y2BaYgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba分布和积累的咖啡因在大鼠组织及其对semicarbazide-sensitive胺氧化酶的抑制作用gydF4y2Ba。gydF4y2Ba神经毒理学gydF4y2Ba2012年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba33gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1248年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1253年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  22. 22。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 库马尔gydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. HenikoffgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. NggydF4y2Ba个人电脑gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba预测编码非同义变体的影响蛋白质功能使用筛选算法gydF4y2Ba。gydF4y2BaNat ProtocgydF4y2Ba2009年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba4gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1073年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1081年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  23. 23。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. YoritakagydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. ShimogydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. ShimogydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 井上gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 吉野gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    6. 服部年宏gydF4y2BaNgydF4y2Ba
    。gydF4y2BaNonmotor PARK2突变患者症状gydF4y2Ba。gydF4y2Ba帕金森说gydF4y2Ba2011年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba2011年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba473640年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  24. 24。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Hajian-TilakigydF4y2BaKgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba接受者操作特征(ROC)曲线分析医疗诊断测试评估gydF4y2Ba。gydF4y2Ba里海J实习生gydF4y2Ba2013年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba4gydF4y2Ba:gydF4y2Ba627年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba635年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  25. 25。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 某某得了gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 小泽gydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. NakadegydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 杉本学gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. MizusawagydF4y2BaHgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba(123)I-metaiodobenzylguanidine心肌显像在帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ神经Neurosurg精神病学gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba189年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba194年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  26. 26岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. sakigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. HirosegydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 酒井法子gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba123年心脏i-mibg显像可以评估疾病严重程度和PD的表型gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ神经科学gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba220年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba188金宝慱官网下载。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  27. 27。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 山崎gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 肖gydF4y2Ba点gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. GuengerichgydF4y2Ba《外交政策》gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 什gydF4y2BaTgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba角色的细胞色素P450 1 a2和3 a4氧化雌二醇和雌酮在人类肝脏微粒体gydF4y2Ba。gydF4y2Ba化学Res ToxicolgydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba11gydF4y2Ba:gydF4y2Ba659年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba665年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  28. 28。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Ascherio博士gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 陈gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 史瓦西gydF4y2Ba马gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 张gydF4y2BaSMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 科迪兹gydF4y2Ba遗传算法gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    6. SpeizergydF4y2Ba菲gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡因、绝经后雌激素和帕金森氏症的风险gydF4y2Ba。gydF4y2Ba首页2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba60gydF4y2Ba:gydF4y2Ba790年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba795年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  29. 29。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Rubinsztein博士gydF4y2Ba直流gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. CodognogydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 莱文gydF4y2BaBgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba自噬调制作为一个潜在的治疗目标不同的疾病gydF4y2Ba。gydF4y2BaNat牧师药物越是加大gydF4y2Ba2012年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba11gydF4y2Ba:gydF4y2Ba709年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba730年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  30. 30.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. sakigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. SasazawagydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. ImamichigydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡因诱导细胞凋亡增强的自噬通过PI3K / Akt / mTOR / p70S6K抑制gydF4y2Ba。gydF4y2Ba自噬gydF4y2Ba2011年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:gydF4y2Ba176年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba187年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  31. 31日。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. KalowgydF4y2BaWgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 唐gydF4y2Ba汉堡王gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡因的使用酶化验:一个关键的评估gydF4y2Ba。gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba53gydF4y2Ba:gydF4y2Ba503年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba514年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  32. 32。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 枪gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 达尔gydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba
    。gydF4y2BaCYP1A2活性的变化及其临床意义:环境因素和基因多态性的影响gydF4y2Ba。gydF4y2Ba药物基因组学gydF4y2Ba2008年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba9gydF4y2Ba:gydF4y2Ba625年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba637年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  33. 33。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. GhotbigydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 克里斯坦森gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 卢武铉gydF4y2Ba香港gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. Ingelman-SundberggydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. AklillugydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    6. 解决方案gydF4y2BalgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba比较CYP1A2的遗传多态性,酶活性和genotype-phenotype在瑞典和韩国的关系gydF4y2Ba。gydF4y2Ba欧元中国新药杂志gydF4y2Ba2007年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba537年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba546年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  34. 34。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PopatgydF4y2Ba类风湿性关节炎gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. Van Den EedengydF4y2BaSKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 坦纳gydF4y2Ba厘米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba咖啡、图、CYP1A2:咖啡因连接在帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2Ba欧元J神经gydF4y2Ba2011年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba18gydF4y2Ba:gydF4y2Ba756年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba765年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  35. 35。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PostumagydF4y2BaRBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 伯格gydF4y2BaDgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba进步的标志有前驱症状的帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2BaNat牧师神经gydF4y2Ba2016年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba12gydF4y2Ba:gydF4y2Ba622年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba634年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  36. 36。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. ScheperjansgydF4y2BaFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 哦gydF4y2BaVgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 佩雷拉gydF4y2Ba巴勒斯坦权力机构gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba肠道微生物群与帕金森病有关,临床表型gydF4y2Ba。gydF4y2BaMov DisordgydF4y2Ba2015年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba350年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba358年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  37. 37岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 克沙gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 绿色gydF4y2BaSJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 企业gydF4y2Ba巴勒斯坦权力机构gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba结肠细菌成分在帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2BaMov DisordgydF4y2Ba2015年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1351年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1360年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  38. 38。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 法gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. BovegydF4y2BaFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 加gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba小肠细菌过度生长的作用在帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2BaMov DisordgydF4y2Ba2013年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba28gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1241年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1249年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  39. 39岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 史瓦西gydF4y2Ba马gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 陈gydF4y2Ba摩根富林明gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. Ascherio博士gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba含咖啡因的线索和腺苷的承诺在PD(2)拮抗剂gydF4y2Ba。gydF4y2Ba首页2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba58gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1154年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1160年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  40. 40。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 因素gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 马克gydF4y2BaMHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 美国瓦茨gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Baistradefylline长期研究的主题与波动的帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2Ba帕金森症遗传代数DisordgydF4y2Ba2010年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba16gydF4y2Ba:gydF4y2Ba423年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba426年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba

信:快速的网络通信gydF4y2Ba

没有对本文发表评论。gydF4y2Ba
评论gydF4y2Ba

需求gydF4y2Ba

你必须确保披露已经过去6个月内更新。请到我们的gydF4y2Ba提交网站gydF4y2Ba添加或更新你的披露信息。gydF4y2Ba

你的合作者必须发送完成gydF4y2Ba出版协议形式gydF4y2Ba来gydF4y2Ba首页员工(不是必要的领导/通讯作者如下表单就足够了)在你上传你的评论。gydF4y2Ba

如果你回复评论,写过一篇文章你最初撰写:gydF4y2Ba
你(和合作者)不需要填写表单或检查信息披露作为作者形式仍然有效gydF4y2Ba
和申请信。gydF4y2Ba

提交规格:gydF4y2Ba

  • 提交必须与< < 200字5引用。参考1必须你评论的文章。gydF4y2Ba
  • 提交不应该超过5作者。(例外:原作者回复可以包括所有原始作者的文章)gydF4y2Ba
  • 6个月内提交只在文章发表日期的问题。gydF4y2Ba
  • 不会是多余的。读任何评论已经张贴在本文之前提交。gydF4y2Ba
  • 提交评论编辑和编辑审查发布之前。gydF4y2Ba

更多的指导方针和信息在争议和辩论gydF4y2Ba

写评论gydF4y2Ba

关于文本格式的更多信息gydF4y2Ba

纯文本gydF4y2Ba

  • 不允许HTML标记。gydF4y2Ba
  • 网页地址和电子邮件地址自动转化为链接。gydF4y2Ba
  • 行和段落自动打破。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
注:第一作者的作者也必须相应的评论。gydF4y2Ba
第一次或名字,如。“彼得”。gydF4y2Ba
最后,或家庭,名字,如。“MacMoody”。gydF4y2Ba
你的电子邮件地址,例如higgs-boson@gmail.comgydF4y2Ba
你的角色和/或职业。“整形外科医生”。gydF4y2Ba
您的组织或机构(如果适用),例如:“皇家自由医院”。gydF4y2Ba
出版协议gydF4y2Ba
注意:gydF4y2Ba所有作者,除了第一/通讯作者,必须完成一个独立的gydF4y2Ba出版协议形式gydF4y2Ba前向编辑部提供通过电子邮件可以发表评论。gydF4y2Ba
验证码gydF4y2Ba
这个问题测试你是否人类访问者,并防止自动垃圾邮件提交。gydF4y2Ba

垂直制表符gydF4y2Ba

你可能也会感兴趣gydF4y2Ba

回到顶部gydF4y2Ba
广告gydF4y2Ba

相关文章gydF4y2Ba

主题讨论gydF4y2Ba

提醒我gydF4y2Ba

推荐的文章gydF4y2Ba