文摘
客观的显示当前的术语和自然历史1神经纤维瘤病(NF1)皮肤纤维瘤(cNF)。
方法NF1专家从不同研究和临床背景回顾了目前使用cNF以及临床,这些肿瘤的组织学和影像学特征使用发表和未发表的数据。
结果在神经纤维瘤开发、软组织和皮肤。cNF之间的主要区别和其他纤维瘤是cNF局限于皮肤而其他纤维瘤可能涉及皮肤,但不限于皮肤。有重要的细胞、分子、组织学和cNF的临床特征。讨论了这些因素的考虑临床病理的cNF的框架。
结论cNF的有效疗法的发展需要制定的诊断标准,包括这些肿瘤的临床和组织学特征。然而,cNF之间有很多重叠的地方和其他纤维瘤,区分皮肤和其他纤维瘤更加困难,需要慎重考虑与输入跨多个学科遇到这些肿瘤,最终,前瞻性验证。这项工作的最终目标是促进cNF的准确诊断和有意义的治疗。
术语表
- cNF=
- 皮肤纤维瘤;
- NF1=
- 神经纤维瘤病1型;
- 号=
- 不指定;
- 10月=
- 光学相干断层扫描;
- pNF=
- 丛状纤维瘤;
- 生命质量=
- 的生活质量;
- 我们=
- 超声波
有许多临床特征与神经纤维瘤病1型(NF1) neurogenetic条件。然而,影响NF1的大多数病人的特点是皮肤纤维瘤的发展(cNF)。1组织学上良性纤维瘤被定义为(一级)肿瘤由多种细胞类型包括雪旺细胞、成纤维细胞、免疫细胞(如肥大细胞和巨噬细胞)和其他元素的神经。2不管他们的位置,所有纤维瘤共享某些组织学和细胞特征。
最常见的和突出的位置纤维瘤是皮肤(皮肤是在本文中定义为包括表皮和真皮)。离散病变通常被称为皮肤或皮肤纤维瘤。cNF是良性,与丛状纤维瘤(pNF)虽然不知道有什么恶性潜能。3
虽然没有生命危险,cNF产生重大影响患者的生活质量(QoL)对于大多数NF1由于他们的患病率和缺陷。4,- - - - - -,12此外,cNF的数量随着年龄的增加在青春期和在病人的寿命。尽管人们盛行的cNF NF1和记录对生命质量的影响,目前的治疗仅限于手术切除或物理破坏。
有几个努力定义各种形式的纤维瘤,导致神经学家提出的分类系统,临床遗传学家,皮肤科医生,病理学家,和基本的人员(表1)。3,13,- - - - - -,16这些计划是不相容的,这可能会阻碍,而不是增强,从基本的知识传输和转化科学临床护理。一个公认的分类体系将有利于研究解决关键问题,如人类疾病和对比Nf1cNF小鼠模型,是否有特定的基于潜在的cNF亚型对治疗的反应,或者如果cNF同样或不同治疗方法所产生的反应比其他纤维瘤(可能允许cNF作为pNF)虽然代孕。本文综述当前使用的术语cNF,并概述了cNF的定义的关键因素,与创建一个框架草案的最终目标分类系统在未来的前瞻性研究进行验证。
方法
这项工作的结果是2多学科会议,一个由神经纤维瘤治疗加速计划在2016年,2008年和另一个由欧洲神经纤维瘤组。在这两个会议,国际专家从内部和外部NF字段(神经肿瘤学学会举办皮肤病专家,遗传学,神经学,,皮肤病理学、神经病理学、再生医学和整形手术)回顾了cNF的不同方面,包括临床特征、生物学、对生命质量的影响,提出分类方案和现有纤维瘤(首页表1)。
文献检索使用条款NF1 cNF,丛状神经纤维瘤,真皮纤维神经瘤,分类、疼痛、瘙痒,和生命质量。尽管cNF零星的在某些情况下,本文的重点在于cNF NF1的上下文中发生。调查人员开会审查这些领域,包括每个提出了分类系统的关键元素,目的的使用这些信息作为一个框架开发一个统一的长期目标,数据驱动的分类系统cNF的cNF将核心功能包括增长模式(局部或弥漫性)和解剖位置(皮肤、皮下组织或深神经)。
结果
皮肤纤维瘤:临床定义或描述符
本文重点是cNF,良性和出现在有限的皮肤。本地化的但不封装,不显示清楚协会有髓神经。他们目前临床上作为一个定义良好的皮肤病变,最常见的结节或斑块。3cNF是首选项在真皮纤维神经瘤,cNF区分这个词出现的离散皮肤纤维瘤和纤维瘤在更深的组织但入侵到真皮。术语cNF不包括深,大,或弥漫性浸润肿瘤包括真皮。3然而,皮肤也可能其次涉及深或丛状神经纤维瘤的扩展,通过参与皮肤的神经(即。丛状的增长模式)或通过扩散渗透皮下和皮肤组织(即。,扩散增长模式)。区分真正的cNF和扩展的重要性深纤维瘤皮肤非典型变化存在时尤为重要。存在的细胞异型性或扩散cNF代表反应或退行性变化,不是令人担忧,而类似的变化可能涉及皮肤的丛状神经纤维瘤可以恶性转变的表现。17
自然历史的cNF
cNF通常成为临床上明显的青春期后。1然而,有一个广泛的临床表现与选择genotype-phenotype相关性。在小的子集NF1微小缺失,cNF明显更有可能早在童年。18相比之下,人的NF1删除在p。米et992del, or a missense mutation affecting p.Arg1809, there are few to no cNF throughout life.19,- - - - - -,22讨论更多细节的生物学genotype-phenotype相关性,但是等。23在本系列中。与NF1大多数人,cNF的数量随着年龄的增加,这样有更多的肿瘤出现在老年患者。1没有已知的预测因素,以确定最终的数量或类型将出现在一个人的cNF NF1(除了上面列出的小子集,特定类型的突变)。此外,病人之间cNF负担,有戏剧性的变化,甚至在家庭窝藏相同NF1突变。回顾性研究表明,女性的大小和数量的增加cNF怀孕期间。24,- - - - - -,26最后,它被建议人们NF1血清维生素D浓度较低,特别是那些与许多cNF。然而,目前还不清楚这些因素是诱发或相关。27
临床特征和对生命质量的影响
患者和临床医生报告cNF的多个不同的表象,从几乎看不见平结节与微妙的变色大而有梗的质量(图1)。现在仍不知道如果这个变化在外表上是进化的不同阶段的表达的一个肿瘤,或代表不同亚型的cNF。提出一个分类系统分配1 5子类来描述cNF的临床表现28:新生,平坦,无柄,球状或有花梗的(图2)。新生/潜在cNF (图2一个检查或触诊)不明显的皮肤,但可以通过适当的成像技术,欣赏如高分辨率超声(美国)和光学相干断层扫描(OCT)成像,所讨论的炮等。29日在本系列中。平面cNF (图2在皮肤表面B)是可见的,区别主要是由其略微提高了表面。表面看起来更薄,有点苍白与相邻冷漠的皮肤相比,或可能会有一些色素增加,边缘粗糙的毛发(毛)。平cNF往往在尺寸范围从0.5到12毫米。无柄cNF (图2C)提出了相邻的皮肤相比,通常是一个明显的顶端。顶点的高度可能高达8 - 10毫米。表面和纹理在本质上是一样的,平坦的病变。可能有红斑或色素沉着过度,以及毛多毛症。这些病变通常有一个最大直径大约1.0到10 - 12毫米。成像(美国或10月)可能揭示更广泛的cNF元素在表面的皮肤。球状cNF (图2D)有一个基础表面的皮肤可能直径20 - 30毫米,相对高度和一个球状的形状。球状的提高部分纤维瘤(即移动。,above the surrounding uninvolved skin surface) can help a clinical examiner to identify a deeper part of the lesion. The pedunculated cNF (图2E)有杆连接部分的上方和下方的皮肤表面。茎通常是几毫米长,1 - 3毫米直径。表面部分的直径通常是5至25毫米。
许多不同方面的cNF中可以看到这个病人,包括固着cNF(箭头),球状cNF(箭头),有花梗的cNF(星号)。NF =纤维瘤。
(一)新生/潜在的cNF。cNF (B)持平。(C)固着cNF。球状cNF (D)。有梗的cNF (E)。
大约20%的患者瘙痒NF1报告。30.慢性瘙痒可以是一个独立的因素改变生命质量,因为它导致睡眠失调以及慢性疼痛的情感体验。30.那些瘙痒,52.5%抱怨外阴局部的一个或多个cNF。瘙痒症的病理生理学NF1不是很好理解。假设,肥大细胞和组件从脱粒瘙痒的主要原因,如肥大细胞是众所周知的cNF微环境中,可能导致肿瘤起始,进展和血管生成。31日,- - - - - -,36然而,瘙痒也可能是一个神经病变的表现影响小的神经皮肤支流,积分这些肿瘤的发展。30.,37的确,轶事,NF1报告改善瘙痒治疗后antineuropathic代理如加巴喷丁或肥大细胞稳定剂如酮替芬,表明这两种机制可能是活跃的。
虽然cNF并不危及生命,但大多数病人报告cNF-associated NF1相关缺陷作为他们的主要问题。结合反应从几个调查显示,97%至100%的成年人NF1参与皮肤损伤和> 60%报道这些病变的中度到重度的能见度。8,9,11,12在所有这些研究中,独立的可见性疾病与不良情绪状态有关,身体症状了,可怜的功能评估与skin-disease-specific生命质量和一般卫生措施。11,12缺陷对生命质量评价的影响通过使用皮肤Skindex等尺度。8,9,12使用这个工具以及措施总体变异生命质量(即。,年代hort Form–36), the burden of disfigurement on QoL in patients with NF1 has been highlighted across multiple studies.5,6,8,- - - - - -,11,38从cNF是情感最伟大的对生命质量的影响:患者可见肿瘤报告明显更大的整体的负面影响他们skin-disease-specific生命质量,cNF和可见的特性与严重的抑郁症有关。这种影响的大小类似于这对牛皮癣患者在文献中报道,传统上被视为皮肤条件引起严重残疾。这些结果强调cNF疾病的可见性和心理健康之间的联系。11因此,减少畸形是一个优先级在成人NF1患者。11例如,人与NF1分级本身更严重影响对病变的出现更大的恐惧。12
组织学的cNF
组织学检查所有纤维瘤是不同血统的混合肿瘤细胞组成的。cNF由肿瘤雪旺细胞和non-neoplastic元素包括肥大细胞和成纤维细胞。39还有经常其他细胞包括神经鞘(即元素。,perineurial cells) and cells from various skin adnexae (e.g., hair follicles, eccrine sweat glands, sebaceous glands).13有时,脂肪细胞可能隐藏在或内在的病变。40相应地,使用传统组织学染色以及免疫组织化学与各种生物标志物和电子显微镜,S100 +雪旺细胞的参与,教育津贴+ perineurial细胞,肥大细胞,淋巴细胞,成纤维细胞CD34 +,以及轴突的元素41,42(图3和图4)。色素cNF可能与melanocytic相关细胞(或肿瘤可能成为黑变病的雪旺细胞)。43偶尔看到其他值得注意的特性包括Meissner-like小体的形成。44据推测,雪旺细胞肿瘤(NF1−−/),其他细胞开始或加入了病变,但不是肿瘤(NF1−/ +)。然而,最终人类的细胞来源cNF尚未定义但一直假设称为烹饪和前驱细胞的祖细胞。临床前模型表明,这些细胞从细胞产生不同的pNF。虽然45有额外的数据表明多功能neurofibroma-derived前体细胞,或许起源于干细胞在头发根部与cNF密切相关,是致病细胞。3在一起,这些数据表明,cNF和其他形式的纤维瘤可能来自不同的前体细胞,即使他们有类似的细胞成分。
病变是由分散的梭形细胞(箭头),对应于雪旺细胞和成纤维细胞,混有大量毛细血管和静脉(星号)和肥大细胞(箭头)(苏木精和伊红,×400,和插图×25)。
cNF各种细胞类型的证明使用疣状。(A, B)苏木精和伊红在25和200放大显示cNF呈现作为一个自我限制肿瘤的皮肤没有外围胶囊和大量的梭形细胞。(C G)疣状发达与民建联CD117抗体(C,×200)、S100蛋白(D×25和E×100),和CD34 (F×25和G×100)。这些污渍展示大量的肥大细胞的膜表达CD117抢眼(C),雪旺细胞显示异构细胞质和核S100蛋白的表达(D, E)和CD34 +成纤维细胞(F, G)。
纤维瘤的不同细胞成分是嵌入在一个丰富的胶原和经常黏液状的细胞外基质。组织学检查cNF不能从纤维瘤分化身体其它部位的功能和细胞成分存在于各种形式的纤维瘤。因此,准确地识别cNF的病变,手术标本必须包括皮肤的冷漠。
皮肤纤维瘤是一个子集的纤维瘤:计划解决的挑战创造一个现代的分类系统
除了分类已经发表在文章或课本,其他未分类系统。两个出版系统提出了在欧洲NF会议由Ortonne等人(2008)和Stemmer-Rachamimov et al .,全面综合的临床和病理特征是试图(表1和图5)。这两个系统是非常相似的,可能一个新的综合分类系统的基础上,如果前瞻性进行验证。这些计划提出定义外观纤维瘤的临床和组织学特点:增长模式(扩散/浸润或本地化),与神经的关系(intraneural或外神经系的,没有任何perineurial胶囊),和解剖位置(皮肤,皮肤或皮下,深)。由此产生的类别提出是皮肤NF(离散)和大NF涉及皮肤和皮下组织(分散,有或没有异型性)(表2)。这个方案对于cNF (表2和图5从深纤维瘤)旨在区分经典cNF可能涉及皮肤和皮下组织。如上所述,重要的是欣赏一个潜在的丛状的NF扩展到皮肤(网状intraneural、扩散与丛状的)不同的风险概况cNF纯粹局限于皮肤。这个组织学区别不能如果提供的样品不揭示出其潜在的丛状的病灶和显示只有外神经系的广泛渗透部分的皮肤肿瘤。在这种情况下,组织学区别真正的cNF是不可能和NF一词涉及皮肤和皮下组织;扩散,而不是另有规定(NOS)是最合适的。虽然分子信息缺乏,有机会应用常见的术语纤维瘤临床和病理分类系统的时尚。当前状态的基础上,现代cNF的分类系统将建立在定义的临床和病理特征(表2)计划将分子和成像数据变得可用。一个正在进行的研究是评价盲性评估该系统的准确性与dermatopathologists和神经病理学家。长期目标是一个集成的分子,临床和病理分类最能体现cNF的生物学。
(一)皮肤纤维瘤的临床图片展示各种亚型(cNF)。这包括新兴的数码照片(由超声可见,但不是肉眼),平坦,无柄,球状,有花梗的cNF。多米尼克•Pichard的超声图像是礼貌。红色箭头提示表示cNF包括表皮和真皮。总值(B)和组织学图片展示各种NF亚型包括皮肤和皮下组织(分散,有或没有异型性)。上部面板显示皮肤和皮下NF扩散增长模式取代了真皮(右上角图)和皮下脂肪组织(苏木精和伊红,25××100)。中间面板显示纤维神经瘤包括真皮和皮下组织与2不同的增长模式包括丛状的(箭头)和扩散(苏木精和伊红,×25)。较低的面板显示纤维神经瘤位于皮下组织完全在一丛状神经纤维瘤intraneural增长模式(苏木精和伊红,×100)。
作为第一步,cNF这个词应该留给离散纤维神经瘤局限于皮肤,发展成,主要涉及到真皮,从不显示网状结构,不会转变成恶性周围神经鞘瘤。这还需要进一步的研究来确定是否有cNF的亚型。术语弥漫性纤维神经瘤为纤维瘤是明智的,包括皮肤和皮下组织没有明确的利润。这些肿瘤可能扩散,丛状的,或者这两种模式。固有的这些术语是一个模棱两可的纤维瘤之间临床局部但没有perineurial胶囊,组织学上分散的和那些临床更加分散。对于局部活检或肤浅的表皮,可能会错过一个更深层次的丛状的组织或参与的可确定的神经干,所以分散的类别,NOS。重要的是要注意,切除的方法和临床的描述对这些肿瘤病变尤为重要。这个词丛状的应用于intraneural纤维瘤。这些最初的定义将应用在dermatopathologists前瞻性验证研究和神经病理学家形式化cNF的病理定义。
讨论
cNF很常见,患者的主要临床负担NF1,显著影响生命质量和心理健康以及身体舒适。目前,cNF的治疗的唯一方法就是删除程序方法如我们,有限公司2激光或手术。46现有cNF发展有效的医学治疗和预防的cNF与NF1重点对于大多数成年人。发展一个可靠的和被广泛接受的基于临床疾病分类学,遗传,cNF放射的特性是一个至关重要的步骤在调查这些肿瘤,以更好地理解他们的发展和开始揭开肿瘤特异性治疗的机会,允许减少临床症状和负担的cNF NF1的人。这里介绍的工作创建一个框架为前瞻性验证研究更准确地定义cNF。最终,这将促进这些病变的诊断和有效治疗的发展。
作者的贡献
n Ortonne:起草文稿,发展的建议。p . Wolkenstein:起草文稿,发展的建议。j·布莱克利正在:起草文稿,发展的建议。b . Korf:回顾手稿,发展的建议。美国普罗金:回顾手稿,发展的建议。V.M. Riccardi:起草和审查的手稿,发展的建议。特区米勒:回顾手稿,发展的建议。美国Huson:回顾手稿,发展的建议。:j .奥马斯•佩尔托宁的手稿,发展建议。罗森博格:回顾手稿,发展的建议。 S. Carroll: review of manuscript, development of recommendations. S. Verma: drafting and review of manuscript, development of recommendations. V. Mautner: review of manuscript, development of recommendations. M. Upadhyaya: review of manuscript, development of recommendations. A. Stemmer-Rachamimov: drafting and review of manuscript, development of recommendations.
研究资金
这份出版物是由协议从约翰霍普金斯大学医学院的神经纤维瘤治疗加速程序(NTAP)。其内容是完全的责任作者,不一定代表官方观点的约翰·霍普金斯大学医学院的。
信息披露
n Ortonne报告没有披露相关的手稿。p . Wolkenstein收到费用从皮埃尔·法布尔Dermatologie。j·布莱克利正在报告没有披露相关的手稿。b . Korf报告从诺华咨询费。美国普罗金报告所有权NFlection从诺华和咨询费用。诉Riccardi d·米勒,s . Huson, j·奥马斯•佩尔托宁a·罗森博格,卡罗尔,美国Verma诉莫那,m . Upadhyaya, a . Stemmer-Rachamimov报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
- 收到了2017年11月1日。
- 接受的最终形式2018年4月16日。
- ©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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