文摘
客观的几个临床试验针对皮肤纤维瘤(cNF)进行;然而,没有一个护理导致有意义的变化。临床试验设计和开发小组的目标是(1)定义关键考虑cNF临床试验的设计,(2)总结现有数据与这些考虑,和(3)提供关于试验设计的关键元素一致建议加快临床治疗cNF的发展。
方法子群,与专家从遗传学、皮肤病、神经学、肿瘤学,和基本的科学,包括学术界、政府研究和监管程序,和行业,回顾发表和首页未发表的临床试验数据cNF皮肤和其他疾病。讨论这些数据导致制定优先级列表问题解决为了为cNF开发高效和有效的临床试验。
结果标识的子群2 cNF的自然历史研究,4优先措施,结果和6 patient-reported结果cNF的潜在功效试验中使用的工具。时间开始干预,病人资格,机制的行动,给药途径,安全监测和监管机构的交互被确定为关键因素时要考虑为cNF设计临床试验。
结论对齐的端点和方法测量和量化的cNF代表cNF治疗发展的当务之急。先进的技术方法和结果工具使用在其他皮肤病可能适用于cNF研究。病人年龄是一个重要因素指导试验设计和临床发展道路。
术语表
- cNF=
- 皮肤纤维瘤;
- hfu=
- 高频超声;
- NF1=
- 神经纤维瘤病1型;
- 10月=
- 光学相干断层扫描;
- 箴=
- patient-reported结果;
- 生命质量=
- 的生活质量;
- 科幻小说=
- 简式
皮肤纤维瘤(cNF)是良性肿瘤。尽管这些肿瘤并不致命,他们与实际发病率由于缺陷和严重影响对人的生活质量(QoL) 1神经纤维瘤病(NF1)。生命质量调查在128年完成在法国成人NF1表明病变的可视性负面情绪的影响,身体症状和功能。1类似的研究结果报道在意大利和美国军团。2,3这些发现强调了有效的治疗和预防的必要性。除了procedural-based方法,没有药物治疗已经成功地改变了发生,发展,或cNF病变的大小。4鉴于cNF NF1患者的严重的发病率,NF1研究社区和NF1团体优先发展疗法减少cNF的负担。临床试验设计和开发小组提出的优先事项和挑战与针对cNF NF1患者进行临床试验。我们的愿望是,这些信息可以使临床研究人员,科学家,监管机构,受影响的个人,他们的主张是更好地一起工作来加快治疗cNF的发展。
方法
临床试验设计和开发小组是由临床和临床科学专家学者,公共机构和私营部门设置负责审查发表和未发表的材料的有关临床试验的开展cNF皮肤和其他疾病(如过敏性皮炎,牛皮癣)。关键领域包括自然历史评价方法测量肿瘤,功能性端点安全,监管的互动和发展策略进行了探讨。小组成员分别回顾了领域和作为一个整体在一系列会议促进了受测者为了优先考虑关键问题和建立共识推荐为每个主题区域。
结果
自然历史
美国食品和药物管理局罕见的疾病指导强调的重要性,定义自然历史罕见的障碍,以指导临床试验设计和治疗方法的发展。5疾病知识课程和特征选择结果的关键措施和其他临床试验的重要设计元素。独特的挑战存在于NF1的自然历史的研究,包括患者和异构临床表型。自然历史的大多数数据cNF NF1基于患者的回顾性研究。最近努力解决这种差距和2潜在的自然历史研究皮肤正在NF1的表现。第一个2研究用游标卡尺测量了cNF病变的数量和规模在3身体不同部位的22个成年人(年龄中位数47.5,38 - 70)范围超过8年。6临床评估进行每隔四个月前两年,然后在研究8年的条目。数据显示平均每月增加0.37毫米的体积3肿瘤位于地区,0.28毫米3在腹部地区,和0.21毫米3手臂和腿地区(每月-2.7%体积增加1.7%)。6新cNF的平均数100 cm2研究框架的身体内病变区域发展超过8年是3.1,0.4 1.7腹部和四肢。退化没有观察到。这些数据表明,cNF病变成年人年龄超过35年增长非常缓慢,这数量的增长率cNF病变不同的身体区域。
第二个前瞻性研究是美国国家癌症研究所的自然历史研究的儿童和成年人与NF1 35岁(NCT00924196)。在这项研究中,皮肤表现的存在和数量NF1相关(浅褐色斑点,cNF病变,腋窝和腹股沟斑点)监控每1 - 3年。仍在收集数据。除了监测的整体人口增长随着时间的推移与NF1个人,量化不同年龄的生长特性被确定为一个重要的考虑因素为进一步定义cNF的自然历史。在威尔士以人群为基础的研究表明,超过99%的成人NF1 cNF病变,病变的数量随着年龄的增加。7随后的728儿童和成人患者的横断面研究NF1还显示,cNF病变的数量随着年龄的增加(图1)。8除了年龄、激素和怀孕一直假设影响cNF的发展。9
这些研究提供了一个全面审查的生长特性与NF1 cNF的儿童和成人。然而,知识差距依然存在,包括(1)前瞻性数据cNF发展的各种形式的生成速率和模式的儿童和年轻人的发展,(2)增长率的新生与成熟cNF肿瘤,(3)激素的影响或其他生长因子的发展和扩散cNF肿瘤,(4)自发退化,(5)识别可靠的生物标志物cNF发展和(6)比较的测量工具。不一致的定义,已经应用于cNF构成生成自然历史数据的主要限制。10这将是重要的定义一致的标准cNF(和可能的亚型)先验和澄清哪些肿瘤类型应该与特定的评估工具在每个测量研究。
临床试验和结果的措施
结果措施取决于临床试验的预期目标。成本、易用性、可访问性和结果的可靠性和再现性测量是非常重要的。可能的疗效端点cNF所示的试验表1,包括(1)肿瘤大小的评估,(2)数量的肿瘤,和(3)病人的生命质量。
评估肿瘤的大小和数量
测量方法,使量化数据的收集关于肿瘤的生长是非常重要的。本文框架是一个临床结果测量用来量化cNF病变的数量(图2)。11一个100厘米2纸架放置在皮肤上,所有cNF病变中的帧数。使用卡尺测量病灶的大小。在使用卡尺cNF大小的评价治疗后的血管内皮生长factor-targeting代理之初导致变量的结果,4卡尺测量是有效地使用好可靠性评估的cNF 8年自然历史研究。6卡钳和论文框架的组合代表了一种低成本、访问方法来报告的数量和大小cNF身体的损伤在一个有限的地区。缺点是无法检测或测量小的病变,需要研究者的经验和培训,测量时全身肿瘤负荷的不切实际成千上万的肿瘤。初始数据表明这种方法捕获肿瘤大小的变化,但不能评估小或平面的大小肿瘤或部分在皮肤表面。
新方法,如光学相干断层扫描(OCT)或高频超声(hfu),可能评估的全部厚度损伤皮肤表面上方和下方。这些程序允许更敏感测量随时间变化或对治疗的反应。12,13这些技术的高分辨率可能缩短观测时间和提供早期干预的机会cNF发展的进程。10月可以提供一个可视化的完整结构正常的人类皮肤的分辨率大约5μm,让汗水导管的可视化,毛细血管和血流量。然而,神经末梢受到2μm直径低于10月的分辨率,因此有限制对可视化cNF的某些方面。
hfu是无痛的,非侵入性技术,使用20至100 MHz频率提供了更高的分辨率和改进的可视化结构和皮肤炎症。hfu被用来测量皮肤肿瘤,如基底细胞癌,基底细胞癌的手术切除的援助。14最近的一项前瞻性研究的目的是(1)描述超声出现不同类型的cNF,(2)评估interobserver协议,和(3)关联的临床和超声特性评估108 cNF NF1患者病变25-MHz hfu。13本研究证明了一致的超声表现,包括肿瘤低回声区。识别一个特定的超声特性可能会避免皮肤活检的需要。这避免儿童特别有用,早期诊断是更具挑战性。进一步的研究需要执行验证使用hfu在这个人口。
技术的进步可以解决现有的量化方法的一些缺点和其他结果提出了措施。它们包括2 d或3 d体积摄影,常规超声和MRI。常规超声和hfu被用来量化个人cNF病变的体积(图3),但是仍然无法捕捉整个身体负担。13,15为了解决这个限制,一个全身成像系统同时使用多个摄像机捕捉整个身体表面的2 d和3 d图像分析已经被开发出来,但还没有被应用于cNF日期。当工具,如常规超声、MRI, 10月和hfu提供量化的潜在快速和增强敏感性肿瘤大小和测量肿瘤生长加速的时间尺度,成本和培训需要使用这些设备需要被考虑。临床试验在罕见疾病往往需要参与的多个站点,和昂贵的设备或大量培训需求可能造成障碍等试验。
临床上有意义的结果未必是捕获肿瘤大小或数量的评估。完整的cNF决议或戏剧性的减少大小可能代表患者的临床效益;然而,更为温和的部分减少肿瘤负荷不太清楚有意义的临床益处。一般来说,肿瘤大小减少,与减少疼痛或不适或改进的功能将提供更多支持的有效性证据的临床意义。
除了评估工具来客观地度量cNF大小的变化,一个序数的全球评估量表,如调查员全球评估或医生全球评估,研究应考虑在NF1 cNF。设计得当的全球评估分数是可以接受的结果的措施建立初级端点在临床试验中对一些皮肤的条件,16如特应性皮炎、牛皮癣、痤疮。全球评估也被用于研究小儿血管瘤,17也没有生命危险,但却导致缺陷和功能赤字,和有一个负面影响病人的心理。这样的全球评估尺度应该基于有限数量的水平描述皮肤条件下的研究,而不是从基线等任意时间点变化。不同尺度的全球评估特定条件强调标准化的必要性等领域内调查人员相比,数据可能在研究。16目前还不是cNF全球评估量表,从而发展这样一个评分系统是一个未满足的需要在这一领域的临床研究。
影响病人健康
Patient-reported结果(优点)可能是重要的治疗效果评估的cNF提供信息关于病人的疾病负担,干预的好处,或药物毒性的负担。目前没有专业工具cNF进行验证。然而,2专业工具已经被广泛的研究患者的皮肤表现NF1:简式(SF) -36和Skindex。1,- - - - - -,3SF-36是生命质量调查评估一般的身心健康。Skindex是一个仪器来测量皮肤疾病对生命质量的影响,并验证了几个皮肤条件包括牛皮癣和过敏性皮炎。尽管研究评估cNF Skindex一直表明,能见度cNF病变组患者生活质量的负面影响,是专门用于研究验证NF1-associated cNF缺乏。
还有其他支持措施对各种皮肤条件根据疾病症状,情绪,或函数(表2)。18,- - - - - -,23他们可能会考虑适应一个用于cNF试验。例如,瘙痒是一种重要的症状NF1和已被证明会降低患者的生命质量24;然而,NF1的瘙痒可能不是特定于cNF病变。一项研究报道,瘙痒的cNF本地化网站只有52%的病人评估。25除了验证PRO测量NF1人群,该小组承认仪器的可用性的重要性在多种语言和跨文化相关的组件。
生物端点
组织和血液生物标志物可能作为肿瘤生长的代理人,可能为临床试验提供有价值的端点。迄今为止,已经有一个共同努力识别生物标志物在丛状的纤维瘤,虽然进展有限。如果瘙痒可以作为一个潜在的疾病活动指标,分析物与瘙痒有关(例如,从肥大细胞脱颗粒酶)可能具有潜在的生物标记。不过,这些有关瘙痒等标记可能不是特定的cNF肿瘤的生长,正如上面所讨论的。
重要的干预因素
针对NF1 cNF的干预措施有很多注意事项。时需要考虑的关键因素设计临床试验cNF包括以下:
时间开始干预:我们没有足够的信息的生物学个别病人的cNF自信地解决这个问题。尽管如此,儿童学习计划应该考虑cNF的早期临床药物的发展。
资格干预:临床试验应当确保招生的多样性,对年龄、性别、种族、地理位置,以及分层生物合适的药物。
干预的作用机制:评价机制的行动可能需要包含活检在基线和目标治疗窗口后,在收集到的组织可用于确定在药物干预的效果或分子水平上。
路线的政府干预:风险因素支持使用定向治疗(局部或intralesional)在可行的情况下,这些方法限制系统性毒性。4
安全监测管理干预:临床研究应该有适当的安全监测根据已知的干预(例如,从临床前和临床数据)和用途(如治疗或预防),计划停药的毒性水平的干预,调整剂量,救援措施。
与监管机构监管因素和交互:美国规定示范的安全性和有效性的条件下的大量证据使用规定,推荐或建议的标签。26证明治疗的潜在好处大于风险是必要的。有效性的证据是基于控制研究足够的设计表现出显著的影响在临床上有意义的目标人群的端点。cNF,肿瘤收缩或反应率仅可能没有足够的证据的临床受益。尽管许多肿瘤产品已获得批准的基础上加速放射反应率作为一个代理端点是合理地预测(即临床受益。生存的效果),实现部分反应的临床相关性在良性肿瘤较不确定。客观反应率足够大小和耐用性,根据定义良好的响应定义特定于cNF病变,可能被视为主要终点,整合一个合适的职业,作为一个co-primary或关键二级端点,可以提供证据的临床病人受益。
讨论
NF1领域正处于一个拐点;肿瘤的发病机制的认识水平,起源的细胞,细胞的影响近年来先进的环境。取得新进展新技术提供了新的工具来识别和测量改变cNF的客观结果的措施。作为科学家继续学习更多关于cNF的生物学疗法针对cNF肿瘤的预防或消融NF1可能发达。任何开发项目的成功为干预cNF NF1将依赖于患者的早期和监管机构之间的交互频繁,NF专家和患者团体设计并进行适当的试验。正如在本系列的第一篇,27反应评估神经纤维瘤& Schwannomatosis国际合作(ccrod.cancer.gov /融合/显示/控制/皮肤+纤维瘤)最近形成了cNF工作组在这一步的过程。此外,治疗方法cNF可能利用社区福利和激励措施提供给孤儿疾病。4持续的协作方法在研究社会广泛支持高效和有效的临床试验设计NF1-associated cNF病变。
作者的贡献
大炮:起草和审查的手稿。k . Jarnagin:手稿,发展的贡献和审查的建议。b . Korf:回顾手稿,发展的建议。公元前Widemann:回顾手稿,发展建议,小组领导。d·凯西:回顾手稿。H.-S。柯:审查的手稿。j·布莱克利正在:手稿,发展的贡献和审查的建议。美国Verma:手稿,发展的贡献和审查的建议。特区Pichard:起草和审查的手稿。
研究资金
这项工作是支持的协议和约翰·霍普金斯大学医学院神经纤维瘤治疗加速的程序(NTAP)。其内容是完全的责任作者,不一定代表官方观点的约翰·霍普金斯大学医学院的。
信息披露
大炮,k . Jarnagin, b . Korf报告没有披露相关的手稿。b . Widemann通过校内研究项目资助的NCI癌症研究中心和表达的观点这是她自己的和不能反映美国国立卫生研究院的观点。d·凯西无关透露,这是她自己的和表达的观点并不反映FDA的观点。h . Ko无关透露,这是他自己的和表达的观点并不反映FDA的观点。j·布莱克利正在和美国Verma报告没有披露相关的手稿。d Pichard通过校内资助国家癌症研究中心的研究项目,这里的观点是她自己的,并不能反映美国国立卫生研究院的观点。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢理查德•安德森的cNF峰会参与者Naba Bora,艾萨克·布劳内尔,莎莉戈特斯曼,朗达杰克逊,Pam骑士,罗伯特•Lavker齐鸣LaRosa,卢勒,埃里克·Legius吉尔莫里斯,迈克尔•Parides文森特·m·Riccardi斯科特•普罗金肯•拉德Marigo言,休伯特Weinberg皮埃尔Wolkenstein, Pam Wolters贡献。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由约翰霍普金斯神经纤维瘤治疗加速程序。
看到页面S1
看到页面S5
看到页面S14系列
看到页面S21
- 收到了2017年11月1日。
- 接受的最终形式2018年4月13日。
- ©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。
