文摘
客观的修改1999艾利共识指南的设计和实现临床前研究和临床试验治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
方法共识的一个委员会由140国际ALS的关键成员社区(肌萎缩性侧索硬化症研究人员,临床医生、病人的代表,研究经费,代表行业和监管机构)解决9需要在ALS的研究领域:(1)临床前研究;(2)生物和表型异质性;(3)结果评价;(4)疾病和症状的干预措施;(5)招聘和保留;(6)生物标志物;(7)临床试验阶段;(8)超越传统的试验设计;和(9)统计方面的考虑。分配给1 8个部分组成,委员会成员生成一系列草案指南基于开发的“背景”(前)临床问题和一个“理由”列出的证据和专家意见。 Following a 2-day, face-to-face workshop at the Airlie House Conference Center, a modified Delphi process was used to develop draft consensus research guidelines, which were subsequently reviewed and modified based on comments from the public. Statistical experts drafted a separate document of statistical considerations (section 9).
结果在这个报告中,我们总结112年准则及其相关背景和依据。指南的完整列表,统计注意事项和术语表中可以找到数据可以从森林女神(附录e-3-e-5,doi.org/10.5061/dryad.32q9q5d)。作者优先15准则最大的潜力来改善ALS临床研究。
结论修订后的艾利房子肌萎缩性侧索硬化症临床试验共识指南应该成为提高临床试验设计和加快发展有效治疗ALS患者。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- 新和合本=
- 无创通气;
- 朋友=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者;
- 生命质量=
- 的生活质量
共识指南执行临床试验在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)出版于1999年,几年之后,利鲁唑批准,第一个药物治疗肌萎缩性侧索硬化症。1从那时起,40多个临床试验提供了临床试验的经验,和2个额外的药物被批准:右美沙芬/奎尼丁pseudobulbar影响治疗症状和疾病修饰药物药物不良反应。2,3利鲁唑提供适度延长生存和药物不良反应温和放缓的选择的群组功能下降,但仍然是一个迫切需要更有效的治疗方法。
以下进步提出了期望和可能改善ALS试验成功:(1)的能力,人类疾病模型使用诱导性多功能干细胞系4,5;(2)的发现越来越多的ALS-associated基因6;(3)识别ALS的表型,病因学和生物异质性疾病6,7;(4)技术的发展来分析“大数据”subclassify ALS更准确并生成个性化的预测模型8,9;和(5)新出现的疾病分期和技术辅助等结果措施的结果。10,11此外,严格的方法建立试验指南已经进化。修改后的德尔福过程已经成为一个常见的方法达成共识,特别是在科学证据是次优的。12
2016年,国际利益相关者在艾利房子会议中心,Warrenton,弗吉尼亚州,开发新的ALS的临床试验研究指南使用修改后的德尔菲法。
方法
建议修改后1999年指南ALS研究集团首脑会议,2014年10月,一个组织委员会和顾问委员会是组装包括国际利益相关者在ALS的研究。组委会确认9领域需要解决:(1)临床前研究;(2)生物和表型异质性;(3)结果评价;(4)治疗和症状的干预措施;(5)招聘和保留;(6)生物标志物;(7)临床试验阶段;(8)超越传统的试验设计;和(9)统计考虑(见附录1的领导和附录2对于每个部分)的会员。
开发指南的第一阶段涉及识别国际ALS社会的主要成员,包括研究人员、临床医生、卫生保健专业人员,患者和医护人员、病人团体,代表行业,资助机构和监管机构。每个成员被分配到1的8 nonstatistical部分最多20人/部分。七个专家在统计考虑统计数据产生一个单独的文档。这些人也参加了1或2的nonstatistical部分。部分领导的指导下,独立nonstatistical部分提出了需要解决的关键领域在他们的主题。这导致了一个文档包括一个草案背景描述每个主题的背景下,一系列的初步阐述循证的指导方针和一个基本原理每个指南提供证据和专家意见支持。基本原理中的每个语句被分类为以下之一:(1)支持的证据(用适当的引用);(2)在原则上接受(如果该声明被广泛认为是真实的肌萎缩性侧索硬化症社区甚至没有确凿证据);或(3)一个推理逻辑上来自其他房屋(演绎结论)。
第二阶段发展的指导方针是一个面对面的会议发生的利益相关者Warrenton艾利房子会议中心,弗吉尼亚州,2016年3月。每组任命的领导人提出草案指南,紧随其后的是一个由所有与会者讨论。讨论集中在逻辑理由指南,公理和证据的有效性声明,任何推论的逻辑基础,没有任何必要的前提。讨论后,额外的评论每个指南是匿名提交的。每个部分又见面了独立审查反馈并提供修改文档的背景,原理,或指导方针。这导致第二个草案从八个部分。
第三阶段发展指导方针包括为期一个月的公众评论期(2016年8月)8 nonstatistical文档。每个部分满足审查提供的公开匿名反馈,根据需要修改的内容,并提供书面解释采取或不采取行动的反馈修改文档。这导致了第三个草案从每个部分(数据可以从森林女神,附录的军医,doi.org/10.5061/dryad.32q9q5d)。
发展的第四阶段指导方针导致修改Delphi共识过程的指导和支持综述了基本原理的指导下G.G.(美国神经病学学会的指导方法学家)。首页12在这个阶段,每个部分的成员提供匿名的中肯的判断依据支持每个准则的指导方针和预期的影响。中肯问题被解决通过回答以下是的/没有问题:
假设所有的前提都为真,是逻辑的基本原理?
以证据为基础的语句是正确的吗?
你同意规定的公理?
内部的推论是正确的吗?
从基本原理是重要前提失踪吗?
如果所有5个问题获得了80%以上的受访者肯定的回应,宣布达成共识。
接下来,受访者被要求评估,使用四点序数得分,坚持准则将如何影响以下领域:
利益相对伤害比(大、温和、小,没有一个)
可行性(通常,偶尔,很少)
成本相对于收益(小、温和,大非常大)
共识指南被宣布时,80%的受访者认为依从性的效果在1顺序排在所有3域。如果没有达到共识在第一轮投票后,综述了指导方针,修改,并进行后续轮投票,最多3。已达到共识后,指导拒绝了如果任何域表示模态得分最低的最低水平的影响(没有好处,很少可行,非常大的成本)。否则,强度的准则由助动词表示可能,应该,或必须。指南是指定的“可能”时,第二模态在任何领域得分最低最低类别(小利益,偶尔可行,大成本)和肌萎缩性侧索硬化症研究人员表示合理的选项。指南指定的“应该”了,当第二模态在任何领域得分最低最高类别(温和的好处,通常是可行的,价格适中),表示动作肌萎缩性侧索硬化症研究人员通常会遵循。指南是指定”必须“模态分数在所有领域都在最高类别(大好处,总是可行,小成本),表示行为几乎总是遵循。
这一过程产生了112指南的最终名单。因为生成的大量的指导方针,部分领导人和会议组织者要求优先考虑15最有发展潜力的指导方针来改善ALS临床研究。这些高优先级指南总结了下面的结果部分。9节统计指南并不使用修改后的Delphi开发的过程。
我们强调,这些指导方针并没有使用美国神经病学学会开发的实践指南开发过程。首页
结果
肌萎缩性侧索硬化症临床试验的全面审查指南,读者从森林女神被称为数据(附录的军医,e-5doi.org/10.5061/dryad.32q9q5d)。总结最重要的指导原则和优先(标有*)的部分领导和会议组织者介绍如下。
临床前研究
背景
示威活动的效果在动物模型中并没有导致人类成功的治疗。药物的发展一直受到基因工程动物模型不能反映整个光谱的表型出现在ALS患者(朋友)和不一致的临床前研究的设计和执行,以及缺乏天然肌萎缩性侧索硬化症动物模型。13,- - - - - -,16
我们人类疾病模型的能力使用诱导性多功能干细胞系,三维组织模型,和其他复杂的体外系统,都得到了极大的改进。4,5这样的细胞模型系统允许确认目标订婚,但可能不会有效地模型ALS的复杂病理生理学。
的指导方针
*调查人员应该提供一个公司生物治疗候选人进入人体试验的理由。这个理由可能出现从数据获得的转基因动物模型或细胞模型,天然ALS-like动物疾病和/或从人类的临床资料。
调查人员应该使用临床前模型(1)疗效的评估模型(ALS)或(2)安全、毒性、生物利用度、biodistribution(也可以在野生动物进行/细胞)。
调查人员可能优先开发的模型系统,概括关键病理中看到零星的肌萎缩性侧索硬化症,如细胞质TDP-43(焦油dna结合蛋白43)定位错觉。
加强现有的体外模型,调查人员可能开发模型系统与多个相关细胞类型organoid-like或类似的三维结构来改善细胞成熟和研究noncell自治的疾病过程。
*调查人员应该开发临床前药效学和目标接触生物标志物为治疗候选人尽可能通知人体试验的设计。
调查人员应该开发、发布和遵循最佳实践指南的使用完全临床前ALS特征模型。
*调查和研究资助者应该承诺努力,时间,和基金的独立临床验证研究治疗候选人,并发布积极的和消极的结果,在同行评议的理想情况下,开放格式。
生物和表型异质性
背景
事故案例(一个特定的时间框架内的所有新病例诊断(通常诊断后6个月到一年))有一个糟糕的预后比普遍情况下(所有现有的诊断病例)。普遍情况下通常更年轻、更可能有一个脊柱表示和缓慢的进展。17,- - - - - -,19
而家族病例的临床表现类似于零星的情况下,特定的基因异常可能影响临床表型和预后。基因分析可以进行试验之前和期间的意外反应因为关于genetic-epigenetic相互作用所知甚少或修饰符在ALS基因多态性。
超过30%的朋友清单认知障碍,这可能会加剧功能下降,导致早期死亡。20.有很多其他因素影响表型和生存,但分层可以实际执行只有3或4因素,根据试验的大小。不必为太多的分层变量的问题可以克服使用可靠的预后预测模型。9
的指导方针
调查人员应当优先招收朋友“临床明确”,“临床可能,”“probable-laboratory支持,”和“临床可能“ALS,有短的间隔从疾病发作试验条目。
调查人员应分层遗传因素和认知(尤其是执行功能)和行为障碍。
*调查人员应收集所有参与者的DNA,在可能的情况下,允许遗传事后分析,揭示重要的分层或后续临床试验筛选因素(年代)。
调查人员应选择分层因素最相关的结果测量的试验。
调查者可以基于预后分层系统或预测模型。
结果测量
背景
主要结果,端点需要健壮的3期临床试验,能够可靠地计量,临床上有意义。生存和功能量表满足这些标准,但限制:生存试验需要大量长时间随访患者,而功能尺度是有限的,因为产生的随访期死亡和变量缺失的数据点。21,- - - - - -,23其他或额外的结果的措施必须包括探索、验证。这些的一个简短的背景(潜在的)结果的措施如下。
肌肉力量:作为进步的弱点是ALS的主要症状,准确测量肌肉力量代表疾病状态的直接测量。24,- - - - - -,26
呼吸衰竭有不良预后和ALS是最常见的死因。
的生活质量(QOL)是人类生存的一个重要组成部分和重要伙伴的治疗结果。27,28
认知和行为异常已经认识到在许多ALS患者,可以衰弱。29日
运动神经元的功能:电生理学评估可以上下运动神经元的功能。
暂存:临床分期ALS的各种方法。10,30.,- - - - - -,32
应答器分析:与我们的改善ALS的理解作为一个多因子的紊乱,应答分析有可能证明提出治疗的有利影响朋友共有一个独特的病理生理学的一个子集。这样的好处可能是错过了在一个更广泛的分析,池所有朋友。
技术辅助的结果的流动性通过使用计步器、加速计、活动跟踪器,和运动分析系统可以用来客观地量化日常运动活动。
网络(neal(东北ALS协会),TRICALS[试验研究专项治疗ALS])已经建立了组织足够的培训和认证,以确保质量控制结果的措施。
的指导方针
调查人员应包括生存分析或功能评估作为主要的结果衡量的3期临床试验替代作为一个次要的结果。
调查人员可能包括总生存/功能结果测量作为一种探索性的端点。
调查人员可能包括定量强度评估作为主要结果措施。
调查人员可能包括health-independent, ALS-specific生命质量量表作为主要症状管理的结果测量试验。
调查人员可能包括评估的认知或行为函数作为主要或次要结果的措施。
调查人员应该使用的肺功能指标的结果;这些可能是用作主要的结果。
调查人员可能使用电生理学措施,电阻抗myography, health-independent ALS-specific生命质量量表,球评估尺度,分期,照顾者测量二次结果的措施。
调查人员可能包括应答分析;“应答”的参数和定义在审判开始之前应该指定。
作为探索性研究调查人员可能包括技术辅助测量端点。
*所有考官应该进行培训,以确保一致性的研究程序需要跨越的地点和时间。
疾病和症状的干预措施
背景
症状的干预措施是那些不能修改底层病理生理学,但治疗特定的症状。在疾病的干预试验,症状管理(例如,与无创通气1[和合],33营养和胃造口术34)可能改变结果使用验证疾病量表和影响其他试验结果包括生存。相对较少的研究症状治疗或医疗设备已经完成。
ALS是一个复杂的级联的结果涉及多种细胞类型和各种机制融合导致运动神经元细胞死亡。35因此,新的治疗方法可以针对疾病的级联(即多个方面。多种药物试验)。组合药物疗法已被证明有效的其他疾病(如艾滋病、淋巴瘤),即使涉及的代理没有显示个人功效。因此,它可能不需要证明疗效分别为单一药物在耐多药使用它们之前ALS试验。针对疾病的生物标记物相对于各种机制需要被测试来评估每种药物的贡献在多种试验。36
的指导方针
*当症状干预是有效的(例如,和合),研究者应该考虑允许其使用试验参与者。道德影响和挑战招生应该仔细考虑如果这样的症状干预作为排斥因素参与。
调查人员应该计划先验分析和规范和记录使用干预措施会影响疾病的课程在一个临床试验(例如,和合、胃造口术放置)。
*调查人员应进行严格的随机对照试验的症状治疗或医疗设备和利用patient-reported结果和生命质量测量为主要或次要结果等试验。
调查人员可能使用多种药物治疗肌萎缩性侧索硬化症临床试验的设计。
实验仪器可以使用针对疾病的任何组合药物试验评估个体病理生理的临床疗效和机制。
招聘和保留
背景
临床试验需要朋友的热情和照顾者支持招生,最小化丢失的数据,并避免辍学。主要临床试验组织从ALS以外的领域越来越多地与患者和医护人员在协议的发展,招聘策略和出版物。37,38
有越来越多的压力,朋友和护理人员获得治疗,包括临床实验疗法,没有经过充分的研究,因此,不知道是有效的。历史表明,大多数临床实验的治疗最终会被精心设计的临床试验确定无效。大多数治疗引起的副作用,第一阶段研究通常低估了风险的新疗法,因为小样本大小和有限的普遍性。
尝试的权利法案2017年5月30日签署2018年。我们一致同意这次指南之前完成。我们增加了一个评论的批准立法全面指南中找到数据可以从森林女神(附录的军医,第45页,doi.org/10.5061/dryad.32q9q5d)。
的指导方针
*调查人员应该确保肌萎缩性侧索硬化症临床试验研究结果发表在开放获取期刊。
所有应努力提高试验设计的方式扩大伙伴接受实验治疗的数量,包括限制使用安慰剂的手臂。
调查人员应该向朋友解释,退出临床试验可能会降低结果的确定性。
因为实验药物的安全性和有效性不是在1期临床试验证明,药物开发人员应尽快采取行动,随后第二阶段试验,得出这些参数的数据更可靠。
医生可能会建议朋友请求试验性治疗的(1),因为大多数试验性治疗最终发现是无效的和有副作用,朋友更容易伤害比得益于这种治疗方法,(2)医生没有义务规定这种疗法临床试验旨在建立安全性和有效性外,(3)保险公司不可能支付这样的疗法,和(4)制造商没有义务提供这种治疗。
生物标记物
背景
使用生物标志物,定义为“特征客观地测量和评价的指标正常的生物过程,病理过程,治疗或生物反应,“可能促进肌萎缩性侧索硬化症临床试验的更大的成功。各种类型的生物标志物是公认的(表),每一个都有不同的临床试验中的潜在应用程序设置。在考虑潜在的生物标记物的使用,应注意区分通用生物标记的运动神经元损失(如神经纤维细丝)和生物标记物可能是特定于药物与特定的作用机制(例如,炎症细胞因子作为标记)。大量的生物标志物的候选人(生物体液、神经影像、神经生理研究)已经出现,但没有正式验证了常规临床或在肌萎缩性侧索硬化症治疗试验使用。除了确保这些候选人符合最低方法学标准,务实的问题,如病人耐受性,负担的参与,调查时间,成本,复杂性,需要专门的设备,培训和认证还需要考虑。
的指导方针
*肌萎缩性侧索硬化症临床试验的设计和实施中,调查人员应该结合(在某种程度上,它们已经被开发和验证等)预测生物标志物,预后的生物标记,,特别是在第二阶段试验,药效生物标记(表)(3优先准则[6-1-1,6-1-1,6-1-3]46和47页的完整指南中找到数据可以从森林女神,附录的军医,doi.org/10.5061/dryad.32q9q5d)。
*调查人员应该确保生物标记物是可量化的,能够可靠地计量使用标准化的操作程序在多个中心,占相关的可变性来源,包括内部和主体内部,interassessment(扫描仪测定、评估者),和多个实验室的网站。
调查人员应该积累更多的实验数据来支持未来的临床试验中使用生物标记行/不行的决定。
临床试验阶段
背景
研究新型治疗的过程包括三个阶段:
的目的第一阶段研究是定义短期安全性,药代动力学资料,和最大耐受剂量。很多时候,第一阶段试验结合单一剂量递增剂量和多个提升设计来实现这些目标。
2期临床试验评估最佳剂量,扩大药物动力学,确定一个治疗所需的生物效应,监控的安全性和耐受性和潜在的治疗达到,是否会影响其预期目标。39,40临床疗效不是第二阶段研究的主要目标。39,41,42
3期临床试验旨在展示效果。- 3期试验的长记录强调创新的试验设计的必要性。2,39随机、安慰剂对照的临床试验是最健壮的方式演示干预的疗效。2另外,有研究设计,评估疗效不使用安慰剂控制,可以探索。43
替代的研究设计(自适应设计,无缝2/3阶段设计,浓缩的设计,或无用的设计)(参见统计考虑数据可以从森林女神,附录e-5,doi.org/10.5061/dryad.32q9q5d)可以提供一个机会更有效和快速进行的临床试验来评估潜在的治疗方法。
在执行早期阶段有不同的挑战和机遇在ALS基因和干细胞疗法试验,需要特殊的方法和独特的试验设计用于测试这些疗法。当小种群在目标或大型效果预计,与特定的基因治疗方法,传统的并发安慰剂控制可能不是可行的。
的指导方针
在第一阶段的研究中,调查人员应该结合单一剂量递增剂量和多个提升设计评估安全、药代动力学简介和最大耐受剂量。调查人员可能包括安慰剂控制评估不良事件率但可能省略安慰剂当它包含涉及过度风险。他们可能会选择在健康的志愿者进行研究或朋友取决于干预的性质和目标的研究。
*调查人员应该仔细回顾第二阶段试验结果,选择一个主要终点是三期临床有意义的和充分的。
调查人员可能会从第二阶段向第三阶段至少有足够的信息安全性和耐受性,并且应该向前如果有安全性和耐受性结合(1)信息最佳剂量,例(2)目标接触的证据,和/或(3)临床疗效的证据。
调查人员可能评估生物效应和/或初步疗效,即使使用新方法(例如,预测算法或探索性生物标记),支持决定3期临床试验的治疗。
*设计第三阶段试验时,调查人员应该寻求使用安慰剂对照之前考虑替代的设计。
调查人员与统计师工作应该考虑选择设计。
调查人员应适当地使用新方法试验设计研究基因和细胞治疗与潜在入侵交付或终生的生物效应;功效应该考虑未来的一部分2/3小说阶段试验设计,在第一阶段试验设计和实现。
*调查人员应该发布所有临床试验结果,正面的还是负面的,所以它们是广泛使用的肌萎缩性侧索硬化症社区。
除了传统的临床试验
背景
尽管积极作用在动物模型或第二阶段试验,许多有前途的治疗失败了3阶段的研究在过去的20年。因此,第三阶段的重新评价方法是合理的,因为(1)许多试验缺乏证据表明治疗到达中枢神经系统或使预定目标、(2)药物之间利鲁唑和试验性药物之间的相互作用可能影响的潜在功效研究药物,(3)更高效和有效的结果的措施是必须的,包括那些结合功能和生存,和(4)表型和基因型的异质性的ALS人口没有被认为是在先前的试验入选标准。然而,缺乏积极的试验并不一定表明一个有缺陷的过程,但可能反映了缺乏实质性的功效,有限的生物标志物,和有限的敏感性结果的措施。2
改进监管试验,旨在评估一个新的干预控制的有效性设置,目的是获得监管部门的批准,是必需的。2,3,44监管路径是旨在保护病人和识别满足所需的治疗水平的有效性的证据。
美国国立卫生研究院的定义一个务实的审判是一个批准的药物测试在实际设置。45务实的试验可能成为未来考虑新疗法被证明影响疾病的过程。
的指导方针
调查人员可能包括目标接触的措施和证据的中枢神经系统渗透(如果必要)最早的朋友被治疗的分子(阶段1)。
调查人员试图检测可能的交互的试验性药物,利鲁唑。46
调查人员应该开发更加高效和有效的结果的措施。
调查人员应继续积极追求疾病修饰治疗方法,利用科学方法中固有的监管兼容试验增加治疗的可能性成为朋友。
调查人员应该利用实用试验设计比较建立干预措施和确定积极的外部效度三期试验。
讨论
最近的临床试验ALS识别关键需要更新原来的艾利房子共识指南。2这些指南是在1999年出版,在肌萎缩性侧索硬化症早期临床试验经验,基于传统的文献综述与ALS专家之间的一个非正式的“共识”。1目前的项目是(1)早些时候更新指南的基础上干预经验,(2)提高效率和肌萎缩性侧索硬化症临床试验的一致性,和(3)使用现代方法研究证据和建立共识。修改后的Delphi应用过程,12140名国际利益相关者不同的利益和经验,在一个多级的过程。之所以选择这种方法来减少偏见因为一个真正以证据为基础的方法的选择是有限的可用的科学证据的质量。修改后的德尔福过程是一个共识的正式流程,减少偏见的风险引入指导开发过程通过减少的影响占主导地位的个性和群体思维,鼓励所有参与者的意见,增加参与者的概率将会改变他们的意见在考虑其他观点。12参与者分享他们的观点,在一个系统的方法与实现公正的最终目标共识一组特定的阐述循证指南。
1999年指南简要介绍一些有关3期临床试验统计问题。2018年指南包括一个更全面的统计部分包括指导所有阶段的临床研究。指导处理辍学、分层、协变量调整,失效分析,并引入设计已经更新和扩展,包括讨论试验设计与分析的预测结果。在以下领域提供了新的指导:试点试验设计;group-sequential方法应用;适应性试验设计的优缺点;使用历史控制;生物标记发展;生存和发展相结合的分析方法;使用重复测量的线性混合模型纵向结果; specification and analysis of secondary outcomes; subgroup analyses; trial registration; data standardization; and data sharing.
ALS的出版以来大幅先进研究之前的指导方针。3新领域的指导原则的引入,即临床前研究(第一节),生物和表型异质性(第二节),和生物标志物(6节)反映了这一点。
符合目前的计划,坚持最佳实践指导方针和标准治疗临床前研究肌萎缩性侧索硬化症模型和生物标志物的研究应加强数据准确性和重现性,和治疗候选人选择在进入临床试验。
临床治疗的研究多年来专注于第一和最佳ALS模型,研究变异的hSOD1(目前只有1% -2%的朋友)转基因小鼠,但这并没有导致有效的治疗方法。事实上,SOD1转基因模型并不代表零星或其他形式的基因疾病的病人。16,47,48新模型基础上发现许多其他基因几乎完全集中在遗传形式的肌萎缩性侧索硬化症。47疾病模型,概括关键病理或生物过程(子集)中看到零星的朋友必须优先更成功的翻译从ALS疾病模型对患者治疗的疗效。49,50ALS的识别是病因学和生物学上异构意味着多个疾病模型需要生成覆盖所有ALS的子集。然而,与此同时,涉及病人的临床研究越来越被认为是至关重要的我们理解疾病异质性和精密医学的成功方法。
在患者基因治疗策略SOD1或C9orf72突变是第一个成功的这样一个个性化的方法的例子。但对于分家ALS,需要更大的数据集。这样的数据集是通过国际合作最好的收集和分析。鉴于疾病异质性的程度,数据从遗传学、生活方式和环境研究,patient-derived 2 -和三维(瀑样)诱导多功能干细胞模型需要。这样的数据集是最好的结合详细的表现型(包括认知)使用国际协调病人登记,神经影像学和神经生理研究,并从生物体液生物标志物。这种方法将提供必要的工具来识别共享患者病因的子集或生物学和临床试验将促进有针对性的通过使患者的选择最有可能受益于一个特定的实验治疗的方法。让患者和医护人员参与临床试验的设计和执行2018年的另一个重要方面的指导方针。
给定的速率领域近年来先进,我们建议后续会议4年内完善的指导方针。此外,我们认为2018年的临床试验指导原则不呆板,决赛,或完成,而是作为一个更新的起点为提高临床试验设计和加速发展的有效治疗ALS患者。
研究资金
ALS协会(ALSA), ALS加拿大AISLA Onlus, ALS希望基金会,ALS比利时联赛的安东尼•Senerchia Jr ., ALS慈善基金会,Avanir制药、Inc .生原体,Inc . Cytokinetics, Inc .)、国际联盟,日本ALS协会,朱迪丝和琼佩普亚当斯慈善基金会,Knopp生物科学,Inc .)、三菱田边制药开发美国,Inc .,肌肉萎缩症协会(MDA),肌肉萎缩症协会澳大利亚(MDA)、运动神经元疾病协会(MNDA),国立神经疾病和中风研究所:1 u13ns093847,日本住友制药有限公司。
信息披露
l . van den Berg是科学顾问委员会Idec, Cytokinetics, Sarepta;收到一封从夏尔教育拨款;在编辑的董事会肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶退化,《神经学、神经外科、精首页神病学,神经肌肉疾病杂志;和接收的研究支持王子比阿特丽克斯Spierfonds,荷兰ALS基金会,欧洲共同体的健康第七框架计划(259867年授予协议),荷兰卫生研究与发展组织(Vici计划,JPND[索菲亚、力量、NETCALS ALSCare])。e·索伦森报告没有披露相关的手稿。g . Gronseth收到赔偿美国神经病学学会活动相关的副主编首页首页®,编辑顾问委员会的一员大脑和生活首席方法学家,指导开发。j·安德鲁斯:顾问Cytokinetics、Biohaven Anelixis疗法;接到Neuraltus和罗氏公司研究资助资金。r . Baloh报告没有披露相关的手稿。m·贝纳塔尔接收来自国家卫生研究院的支持(U54NS092091)创建财团。创造是罕见疾病临床研究网络的一部分(RDCRN),罕见疾病研究办公室的倡议(ORDR) NCATS。这个财团资助通过NCATS和研究所之间的合作。j·贝瑞咨询太医药和德纳里峰疗法已经收到“航行者”号研究支持疗法,葛兰素史克,Cytokinetics,头脑风暴细胞疗法,ALS, ALS协会,肌肉萎缩症协会,国家卫生研究院。a亚蔡上科学顾问委员会Idec, Cytokinetics, Neuraltus Italfarmaco,三菱田边。答:其全称咨询下列实体:赛诺菲安万特,生原体,诺华,ALS制药,AB科学,生命科学,CSL贝林,Cytokinetics, Analexis,猎户座,Revalesio。 A. Gubitz reports no disclosures. The findings and conclusions in this manuscript are the opinions of the authors and may not necessarily represent the official position of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke. C. Lomen-Hoerth reports no disclosures relevant to the manuscript. E. Macklin served as a DSMB member and a Steering Committee member and received research funding from Acorda Therapeutics, served as a DSMB member for Shire Human Genetic Therapies, consultant to Myolex Inc., and Dr. Macklin's institution received research funding on his behalf from the Adolph Coors Foundation, the ALS Association, Autism Speaks, Cedars-Sinai Research Institute, the Michael J. Fox Foundation, and the Salah Foundation. C. McDermott: funded by the NIHR Sheffield Biomedical Research Centre (BRC). The views expressed are those of the author and not necessarily those of the NHS, the NIHR, or the Department of Health. P. Corcia: consultant for Roche. E. Pioro receives support from the Samuel J. and Connie M. Frankino Charitable Foundation, receives clinical trial and research funding from NIH/CDC, ALS Association, Iron Horse Diagnostics, and serves as consultant to Avanir Pharmaceuticals, Inc., Otsuka America, Inc., MT Pharma America, Inc., and Cytokinetics, Inc. J. Rosenfeld: consultant and speaker for MT Pharma and Strongbridge Biopharma; research funding, principal investigator for Mallinckrodt Pharma, FLEX Pharma. V. Silani serves on the scientific advisory board for Cytokinetics; V.S. serves on the editorial boards of肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶退化,欧洲神经病学首页,神经学前沿首页。m·特纳收到了英国医学研究理事会的资助与运动神经元疾病协会夫人伊迪丝·沃尔夫森高级奖学金(先生/ K01014X / 1);支付咨询公司对ALS基因泰克公司通过GLG生物标记(2017)和匿名客户咨询诊断ALS的话题,管理,和生物标记(2016 - 2018);科学顾问委员会的成员Orphazyme (2018);paid-in-kind承担独立的神经丝研究肌萎缩性侧索硬化症(EUROIMMUN英国提供的包,2017 - 2018)。m·韦伯在科学顾问委员会任职Idec,梅尔兹制药瑞士,CSL贝林,Pharnext,三菱田边。b·里克斯布鲁克斯已经收到个人赔偿咨询、担任科学顾问委员会说,或其他活动与三菱田边制药美国Avanir Biogren, Biohaven。布鲁克斯博士已经收到MediciNova研究支持,Biohaven,猎户座,Neuraltus, Cytokinetics, Santhera,生原体,ITP制药,Acceleron,疾病控制中心。r·米勒报告没有披露相关的手稿。h . Mitsumoto收到拨款从疾病预防控制中心/有毒物质,MDA,防晒指数,NIH, ALSA,亚当斯基金会MNDA; advisory board: Cytokinetics, Mitsubishi-Tanabe, Biohaven, Sunovion, and Denali. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者承认参与来自美国食品和药物管理局(威尔逊布莱恩,MD),欧洲药品局(Marion Haberkamp, MD)和日本药品和医疗器械机构(Ken Sakushima医学博士,Katsuhiko Ichimaru)科学参加艾利房子车间。作者感谢同时研讨会会议的参与者和那些参与了公开评论。埃里森·马丁和戴维·祖克(FaegreBD咨询)和丽莎贝恩组织手稿和引用。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由哥伦比亚大学。
Coinvestigators末尾的附录中列出的文章。
- 收到了2018年6月9日。
- 接受的最终形式2018年12月6日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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