文摘
客观的检查区域之间的横向联系τ,β-amyloid (Aβ)和皮质厚度和神经心理功能的临床前和临床阿尔茨海默病(AD)。
方法我们从瑞典生物标志物包括106名参与者识别神经退行性疾病的早期和可靠(BioFINDER)研究中,其中33个临床前广告(Aβ-positive认知正常的个人),25了前驱的广告(Aβ-positive轻度认知障碍)和48可能AD痴呆。所有接受(18F] flortaucipir(τ)和结构磁共振成像(皮质厚度),106年和88年经历了(18F] flutemetamol (Aβ)宠物。线性回归模型调整年龄、性别、和教育进行检查7地区利益和7之间的关联神经心理学测试3成像模式。
结果在临床前的广告,18F] flortaucipir,但不18F] flutemetamol或皮质厚度与减少全球认知、记忆、加工速度(范围标准化β= 0.35 - -0.52,p未修正的多重比较p < 0.05)。在合并后的前驱的广告和广告痴呆组,既增加了(18F] flortaucipir吸收和减少皮质厚度与糟糕的性能相关的多种神经心理测试(大部分地区修正多个比较感兴趣的幸存下来p(< 0.05),而增加18F] flutemetamol吸收是专门降低分数延迟回忆记忆任务(p未修正的多重比较p < 0.05)。最强的影响为(18F] flortaucipir皮质厚度和认知被发现在外侧和内侧顶叶皮层和颞皮层外侧。的影响(18F] flutemetamol认知普遍较弱和更少的特定区域。
结论我们的研究表明,τ宠物比Aβ更敏感的宠物和措施的皮质厚度检测早期临床前广告认知变化。此外,两个(18F] flortaucipir宠物和皮质厚度显示强大的认知相关的临床阶段的广告。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADAS=
- 阿尔茨海默病评定量表;
- AQT=
- 一个快速测试的认知速度;
- BioFINDER=
- 早期生物标志物识别神经退行性疾病和可靠;
- 罗斯福=
- 错误发现率;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 通过=
- 部分体积效应;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- TMT-A=
- 小路做测试
阿尔茨海默病(AD)的长期临床前阶段致病蛋白质(β-amyloid [Aβ]和τ)聚合和微妙的大脑结构和功能变化没有显著的同现出现认知障碍。1,- - - - - -,3的积累Aβ普遍相对在发病的早期,虽然是一个持续的积累τ突触和神经病理学和损失,这对应于疾病的临床进展。4
现在神经成像领域的进步使得体内整个大脑映射这些病理生理的(Aβ和τ沉积)和神经退行性(萎缩)过程,使详细检查与认知功能的关系。神经病理学的文学,5PET和MRI研究表明之间的亲密关系的认知能力和τ示踪剂在AD-specific地区保留和脑萎缩。6,- - - - - -,9虽然有些差异存在在研究,特别是横向比较,认知关联Aβ病理学普遍较低和更少的特定区域。10,- - - - - -,12
识别的贡献认知变化的神经生物学特征的广告可能通知设计、临床试验参与者的选择,和监控。在目前的研究中,我们进行18F] flortaucipir宠物(τ),(18F] flutemetamol宠物(Aβ)、结构磁共振成像(皮质厚度)和神经心理学测试电池在106年Aβ-positive患者认知正常、轻度认知障碍(MCI),或广告痴呆。我们旨在评估在多大程度上这些成像模式相关的认知,是否这些关系(即不同疾病阶段。临床前或临床),特定的神经心理功能,或感兴趣的区域(ROI)。
方法
参与者
横断面研究,参与者招募从瑞典生物标志物识别神经退行性疾病的早期和可靠地研究(BioFINDER;biofinder.se)。13BioFINDER是一个前瞻性研究,重点讨论了如何识别广告的关键机制和改善诊断和其他神经退行性疾病。所有的参与者接受(18F] flortaucipir宠物,[18F] flutemetamol宠物(Aβ)和结构磁共振成像2014年6月至2017年11月。在此期间,大多数病人访问记忆诊所和临床记忆研究单位在马尔默,瑞典,被邀请参加这项研究。所有接受了病史和完整的神经系统检查,大脑核磁共振,神经心理测试。我们包括33 Aβ-positive认知正常个体(称为临床前的广告3),25 Aβ-positive MCI患者(称为前驱的广告14,15),48 Aβ-positive痴呆患者可能的广告。16临床前的广告组包含两个认知正常的患者研究志愿者(n = 17)和主观认知能力下降17指史的记忆诊所在瑞典大学医院(n = 8)。按照“认知连续syndromal登台”在最近提出的研究框架由国家老龄问题研究所和阿尔茨海默氏症协会18认知正常受试者临床痴呆评定得分为0的一个细微精神状态检查(MMSE)得分27日和30日之间,没有认知随时间变化的历史。所有的参与者接受(18F] flortaucipir宠物和结构磁共振成像,而[18F] flutemetamol宠物在86年提供106(83%)的参与者。比较的基线特征完整BioFINDER研究样本和子样品(18F] flortaucipir宠物和一个流程图显示参与者选择数据可从森林女神(表1和图1中,doi.org/10.5061/dryad.ht92839)。
标准协议的审批、登记和病人同意
区域在隆德大学伦理委员会,辐射防护委员会史大学医院,和瑞典医疗产品机构批准了这项研究,并获得了知情同意从所有参与者或他们指定的代理决策者。
脑脊液生物标志物
Aβ地位是确定腰椎脑脊液抽样,执行后,阿尔茨海默氏症协会流程图。19样本存储在−1 ml聚丙烯管80°C到分析。样本分析商用elisa (INNOTEST Fujirebio / Innogenetics,根特,比利时)确定的水平总τ,Aβ42和磷酸化τ。Aβ积极性被定义为CSF Aβ42< 650 ng / L。13经过认证的实验室技术人员被蒙蔽的临床数据和诊断进行分析。
神经心理学测试电池
参与者接受了神经心理学测试电池覆盖主要的认知功能,包括全球认知(MMSE)、情景记忆(直接和延迟单词列表记忆测试的阿尔茨海默病评定量表(ADAS)认知次生氧化皮),语义记忆(类别(动物)流利)、语言(ADAS的命名条件),处理速度和注意力(跟踪测试(TMT-A),一个快速测试认知速度(AQT),形式和颜色命名)。ADAS测试得分倒,值越大表示更好的认知能力。TMT-A和AQT分数表示时间需要完成的任务;因此,更高的值表明性能下降。TMT-A和AQT日志转换为账户为非正态的分布。所有的参与者有MMSE评分,但分数失踪ADAS立即召回(n = 6), ADAS延迟回忆(n = 8), ADAS命名(n = 10), TMT-A (n = 9),动物流利(n = 12),和AQT (n = 14)。缺失的数据与充分条件规范single-imputation估算方法。20.这是一个迭代的马尔可夫链蒙特卡罗方法实现在SPSS软件(版本21),可用于任意模式缺失的数据。为每个迭代(总共25我们允许迭代),并为每个变量(我们包括人口统计学、临床、脑脊液和成像变量中列出表1和2),完全有条件的规范方法适合单变量模型使用模型中所有其他可用变量预测,然后背景缺失值的变量被适合。
特征的参与者与表2提供了缺失数据可以从森林女神(doi.org/10.5061/dryad.ht92839)。missingness评估模式,我们执行二进制逻辑回归模型与人口,表中列出的临床和影像学变量预测和失踪的认知每个测试数据(yes / no)作为因变量。没有缺失数据之间的关联与任何变量的神经心理测试。此外,估算数据集提供了结果高度类似的原始数据集(数据没有显示)。
核磁共振研究
t1加权磁共振成像进行两个3.0 t磁共振扫描仪(西门子蒂姆三人组(n = 91, 30与临床前广告和61年临床广告)和西门子Skyra [n = 15, 3与临床前与临床广告广告和12),西门子医疗解决方案,埃朗根(德国),导致高分辨率解剖magnetization-prepared快速gradient-echo图像(Tim三:重复时间1950毫秒,回波时间3.4毫秒,1毫米各向同性体素,和176片;Skyra:重复时间1900毫秒,回波时间2.5毫秒,1毫米各向同性体素,和176片)。皮质重建和体积进行了细分FreeSurfer(版本5.3)图像分析管道(surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)。简而言之,magnetization-prepared快速gradient-echo接受强度均匀性校正图像,21删除nonbrain组织,22分割成灰质和白质密度梯度和体素之间的连通性。23皮质厚度测量的距离灰质和白质边界到相应的软膜的表面。24重建数据集视觉检查的准确性,分割错误纠正。皮质厚度确定7预定义的roi,包括内侧和顶叶,内侧和外侧颞叶皮层、额叶皮质,枕叶皮质区,整个大脑综合(包括所有皮层灰质)。详细组成每个ROI FreeSurfer标签显示在表3可以从森林女神(doi.org/10.5061/dryad.ht92839)。
τ和Aβ宠物
(18F] flortaucipir和[18F] flutemetamol合成史大学医院,隆德,和PET扫描进行通用电气690年发现PET扫描仪(通用电气医疗系统,芝加哥,IL)和飞利浦双子座TF 16扫描仪(飞利浦医疗保健,阿姆斯特丹,荷兰),分别。(18F] flortaucipir(以前称为(18F] AV1451或[18F] T807)是一个宠物示踪剂与高亲和力成对螺旋细丝τ。的平均注入剂量(18F] flortaucipir≈370兆贝可,和参与者接受了PET扫描后在80 - 100分钟的间隔注入。图像运动与AFNI 3 dvolreg纠正,时间平均,严格coregistered skull-stripped MRI扫描。标准摄入值比(SUVR)图像80年和100年之间的间隔秒后注入了与小脑灰质用作参考。25我们另外进行一个修正部分体积效应(通过使用Geomatric传递矩阵的方法26和报告都未修正的报告(主要)和纠正(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.ht92839)数据。对于[18F] flutemetamol,意味着注入剂量≈185兆贝可。PET图像获得90至110分钟后注入(4×5分钟帧),这个时间框架和SUVR图像计算与脑桥用作参考。
FreeSurfer(版本5.3)分割的T1加权磁共振成像扫描应用于宠物数据转化为参与者的原生T1空间提取意味着每个参与者在同一地区SUVR值7 roi的用于分析皮层厚度。(18F] flutemetamol宠物数据失踪3参与者与临床前广告,前驱广告,7和8与AD痴呆。3参与者(前驱广告1与临床前的广告,2)失踪CSF数据,Aβ积极性决心与18F] flutemetamol SUVR > 0.69在复合皮层ROI。27
统计分析
组间基线特征差异进行评估与方差分析与事后为连续变量和χBonferroni测试2并与事后Mann-Whitney克鲁斯卡尔-沃利斯U测试分类或序数变量。之间的联系(18F] flortaucipir, [18F] flutemetamol,皮质厚度检查(调整)皮尔森相关分析。接下来,我们进行了线性回归模型和一个成像ROI作为独立变量和神经心理学测试成绩作为因变量而调整了年龄、性别和教育。这些协变量包含的基础上与认知能力建立了紧密的联系。我们没有控制核磁共振扫描仪的类型,因为2西门子扫描仪高度相似的属性,只有15参与者在西门子Skyra扫描。每个组合的分析ROI (n = 7),成像形态(n = 3),和神经心理测试(n = 7),我们分层参与者的基础上,临床前(只有认知正常个体)或临床与MCI和AD痴呆的总和(那些)阶段的广告。我们重复这些分析使用非参数的线性回归模型(调整年龄、性别和教育)对所有3成像标记和使用PVE-corrected数据(18F] flortaucipir。我们重复分析皮质厚度增加磁共振扫描仪作为额外的协变量类型。提供更细粒度的区域信息,我们使用所有68进行了分析(单边)FreeSurfer分割来自Desikan-Killiany图谱。评估不对称的程度是否与特定的神经心理功能有关,我们重复上述分析使用左、右半球复合颞顶区域。统计学意义是p< 0.05。因为结果大多是相同的和预期的方向,减少假阳性结果的可能性,我们表示意义的水平都没有,多个比较使用校正Benjamini-Hochberg过程的错误发现率(罗斯福)Q值的5%。
数据可用性
匿名数据共享的要求从任何合格的调查员的唯一目的复制本文中提出的过程和结果,只要数据传输协议与欧盟立法一般数据保护监管。
结果
参与者
没有明显差异的年龄、教育和性别之间的临床前,前驱的,和痴呆组。正如所料,AD痴呆患者通常最严重的生物标志物或成像异常和认知表现更糟,紧随其后的是那些有前驱症状的广告,然后那些临床前的广告(表1和2)。
之间的联系(18F] flortaucipir, [18F] flortaucipir,皮层厚度
在临床前的广告、区域之间的相关性(18F] flortaucipir和[18F] flutemetamol观察在内侧颞皮质皮层和整个大脑复合ROI(皮尔森r-0.53 = 0.37,所有p< 0.05,表2)。前驱的广告和广告痴呆组,18F] flortaucipir和[18F] flutemetamol SUVRs在枕叶皮层(皮尔森相关r= 0.32,p< 0.05,表2)。之间有一个协会(18F] flortaucipir和皮质厚度roi皮尔逊(范围r-0.54 = 0.25,所有p< 0.05),除了内侧颞叶。没有区域之间的联系(18F] flutemetamol和皮质厚度的任何诊断组(表2)。
临床前的广告
线性回归模型调整年龄、性别、临床和教育广告组显示增加之间的联系(18F] flortaucipir吸收和糟糕表现ADAS立即召回(外侧和内侧顶叶皮层外侧颞叶皮层,和整个大脑),ADAS延迟回忆(侧顶叶皮层)、MMSE(内侧颞叶皮层),TMT-A(内侧顶叶皮层外侧颞叶皮层、额叶皮质,和整个大脑)(表3和图1)。这些联想幸存罗斯福修正多重比较。之间没有明显关联区域皮质厚度或(18F] flutemetamol吸收和任何神经心理测试(表3和图1)。分析所有3成像标记使用非参数回归模型和PVE-corrected [18F] flortaucipir数据很大程度上类似的结果(表4和图5可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.ht92839)。在内侧皮质厚度顶叶和枕叶皮层明显与TMA-A当另外调整对于磁共振扫描仪类型,而所有其他协会同样从森林女神(表6)。68(单边)之间的关联FreeSurfer分割和认知如表7所示可以从森林女神。
前驱的广告和广告痴呆
表3介绍了标准化的β系数的线性回归模型相结合的前驱的广告和广告痴呆组。区域(18F] flortaucipir SUVR和皮质厚度与认知神经心理测试(所有表4和图2)。为(18F] flortaucipir和皮质厚度、标准化的β系数高出一般颞顶地区额相比,枕叶或全脑roi。此外,对于大多数神经心理测试(特别是情景记忆任务),和认知略强的关联(18F] flortaucipir皮质厚度比(除了AQT,表4)。对于[18F] flutemetamol,增加吸收分数较低的ADAS延迟回忆roi除枕叶皮质区(表4),而枕(18F] flutemetamol保留与性能恶化是相关联的任务(即涉及处理速度和关注。,TMT-A AQT)。对于[18F] flortaucipir和皮质厚度,几个联想认知幸存罗斯福修正多重比较,但不是为18F] flutemetamol (表4)。
感兴趣的(A)侧颞区(ROI)为每个成像形态与阿尔茨海默病评定量表(ADAS)延迟回忆成绩。(B)全脑ROI vs表现动物流利。βs标准化和面对,没有调整年龄、性别和教育。广告=老年痴呆;SUVR =标准摄入值比率。
结果也提供独立的诊断组在表8(前驱的广告)和表9 (AD痴呆)可以从森林女神(doi.org/10.5061/dryad.ht92839)。结果前驱的广告和广告痴呆组主要是与合并后的集团的方向(图2)和强度大小的影响,但少(通常)意义重大,因为减少了统计相关权力较小的样本大小。重复的分析(18F] flortaucipir使用通过纠正数据导致弱关联与MMSE和ADAS记忆和语言测试和可比对TMT, AQT,动物流利从森林女神(表5)。分析所有3成像标记使用非参数回归模型(表10可以从森林女神)很大程度上取得了类似的结果相比,其参数对应的报道表4。在磁共振扫描仪类型作为额外的协变量添加到模型中,皮质厚度和认知之间的关系仍然几乎相同的从森林女神(表6)。68(单边)之间的关联FreeSurfer分割和认知在表7可以从森林女神。
偏侧性
在临床前的广告,之间的联系18F] flortaucipir吸收和认知更明显的左颞顶皮层比右颞顶皮质ADAS立即召回(标准化系数β−0.57 vs 0.37−)和ADAS延迟回忆(0.40 vs−−0.25)。没有明确的颞顶不对称的关系(18F] flortaucipir吸收与任何其他的神经心理测试或颞顶(18F] flutemetamol或皮质厚度(表11可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.ht92839)。前驱的广告和广告痴呆,18F] flortaucipir吸收和皮质厚度密切相关ADAS命名的左颞顶皮质而不是右颞顶皮层(图3)。没有明显的不对称研究结果对于其他神经心理学测试,和18F] flutemetamol可比的结果显示左和右颞顶皮层(表12可以从森林女神)。
讨论
在这项研究中,我们调查了横截面之间的关联τ,Aβ和皮质厚度和神经心理功能Aβ-positive个人在临床前和临床阶段的广告。临床前的广告组,我们发现联想认知只对τ宠物而不是Aβ宠物或皮质厚度。前驱的广告和广告痴呆,我们发现强烈增加τ病理学和减少皮质厚度之间的关系较差表现各种各样的神经心理测试。这些关系在双边颞顶地区最为明显。Aβ病理明确相关减少延迟回忆单词表学习任务,显示有限的区域特异性。这些发现表明,(18F] flortaucipir宠物是最敏感的这些标记检测早期认知功能的变化,而[18F] flortaucipir宠物和皮质厚度显示强大的认知相关的临床阶段的广告。
本研究的主要发现是,区域τ宠物有关的认知功能已经在认知正常Aβ-positive个人没有类似的皮质厚度和Aβ病理学的影响。这是符合临床病理的早些时候5,28和成像研究29日,30.在临床前阶段的广告显示亲密的τ病理学和认知之间的联系。缺乏Aβ病理学的影响可以解释≈估计时间间隔的15到20年间其病理的开端和症状出现。1,31日减少皮质厚度之间的关系不受这种分离在时间和空间上为Aβ病理学观察。32,33皮质厚度,特点是大量的先前存在的个体之间的变异,这可能会减少对分离的敏感性最早AD-related变化与年龄有关的大脑变化。此外,τ病理神经退化开始前可能出现4,34并且可能发挥其对认知通过结构性的影响35(即。,cortical thickness reductions) and functional36,37(即。,synaptic alterations) pathways. This finding has potential ramifications for clinical trials in that tau PET might be superior to the other measures for identifying individuals at risk for future cognitive decline and for tracking cognitive trajectories during treatment with disease-modifying drugs.
(即在临床阶段的广告。,prodromal AD and AD dementia), regional patterns of both tau pathology and cortical thickness showed strong associations with cognitive function. This finding in a cohort of patients with mostly late-onset AD with memory-predominant presentations is in line with previous tau PET studies characterized by an on average young age at onset and often atypical presentation.6,7,38临床前阶段的广告相比,τ宠物的影响是相当强大,是目前在所有神经心理测试和roi,虽然有颞顶优势(表3)。后者是同意我们的神经心理学测试电池的组成(不包括特定额测试)结合本地化的τ病理学,通常强烈占据颞顶地区广告。皮质厚度的影响与τ宠物结果总体比较,虽然略弱皮质厚度在记忆领域和任务涉及处理速度稍强。虽然我们的模型设置测试cognition-imaging关联组级别,不让个人预测,结果打开的可能性τ宠物和皮质厚度都有潜在的实用程序(即供临床使用。、诊断或预后)在临床阶段的疾病和病人的选择和监测的临床试验。
符合假设的生物标志物的假设模型,4Aβ病理学和认知之间的关系在临床阶段的广告是温和的。的堆积速率Aβ病理被认为减弱甚至高原时临床症状出现,此时,Aβ病理学蔓延到几乎整个大脑皮层。因此有人认为Aβ病理可能触发τ病理学从内嗅皮层扩散到皮层区域,这事件是认知的实际动力损失。39,40因此,Aβ病理学通常没有或只有轻微认知能力有关,10,12,41虽然有一些例外在非常年轻的患者42或非典型变异的广告。43在目前的研究中,Aβ病理学的影响要弱得多与τ病理学和皮质厚度相比,但我们发现重大Aβ宠物之间的关联和情景记忆(延迟回忆)在几乎所有的皮层区域。这可以解释为这个任务的复杂性;先前的研究已经表明认知要求测试可能需要捕捉微妙的Aβ病理学对认知的影响。44此外,如果Aβ病理学对认知的影响,他们通常涉及记忆功能。的原因可能是,这通常是最损害患者的认知领域广告或Aβ病理学最初蔓延的后部分默认模式网络,45,46这可能是影响记忆功能与内侧颞叶结构通过其强大的联系。47枕Aβ负载与降低处理速度和关注。因为枕叶皮层是大脑区域受到Aβ沉积在后期阶段,这可能反映了一种更先进的疾病阶段。另外,枕信号可能反映了脑淀粉样血管病,偏爱枕叶皮层48和与精神迟钝和注意力的赤字。49
本研究是我们的强项结合3成像技术结合神经心理学测试电池在个人广告频谱。也有一些局限性。首先,尽管我们的电池包括神经心理测试中常用的临床研究和试验,我们没有捕获所有认知领域。特别是,对视觉空间的和一些执行功能测试人失踪。第二,Aβ宠物失踪了18个参与者(17%)。第三,分析之间的样本大小不同临床前(n = 33)和临床(n = 73)阶段。解释因此关注效果(不受样本大小)和水平的意义(受样本大小)。第四,(18F] flortaucipir仍然是一个相对较新的示踪剂;因此,只有少数临死前的vs后期已报告的比较,及其绑定属性尚未完全了解。因素可能会影响信号的准确性包括非目标绑定(例如,单胺氧化酶B, neuromelanin,或血管病变)示踪和持续增加特定的绑定时间后PET扫描。50第五,它是可能的,一些患者共病病理如α-synuclein、焦油dna结合蛋白43岁或血管病理,没有检查。这种共病的存在条件可能减弱τ的认知成绩和生物标志物之间的关联,Aβ、皮质厚度。
我们发现τ宠物更敏感标记检测广告最早的认知变化比Aβ宠物和皮质厚度的措施。在临床阶段,区域τ宠物和皮质厚度测量显示强烈的认知有关,而Aβ宠物显示更弱的、更有针对性的对认知。未来的研究应该包括纵向两神经心理学评估分数和神经成像来确定哪个模式是最适合预测和监控认知会随着时间而改变。此外,τ的重叠和互补效应,应深入研究认知脑萎缩,7和roi雅致。识别这些神经生物学特征的贡献的广告认知变化最终会提高诊断和预后过程在广告,通知设计中,参与者选择、临床试验和监测。
作者的贡献
、导致了研究设计、分析和解释数据,编写和修改手稿,并进行统计分析。世贸组织和运行系统导致了数据的采集和分析。R.S.,N。米。,组织,和年代。P. critically revised the manuscript for intellectual content. O.H. contributed to study concept and design, acquisition of patient data from the Swedish BioFINDER study, interpretation of data, critical revision of the manuscript for intellectual content, and supervised the study.
研究资金
隆德大学支持的欧洲研究委员会,瑞典研究理事会,玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典的大脑基础,瑞典老年基金会,瑞典的帕金森基金会,帕金森研究基金会,史大学医院基金会和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议。剂量的18F-flutemetamol注射是由通用电气医疗集团,的前兆18F] flortaucipir被AVID Radiopharmaceuticals提供。
信息披露
r . Ossenkoppele r .史密斯,t·欧胜o . Strandberg n .马特·Insel和美国Palmqvist报告没有披露相关的手稿。o·汉森已经获得了研究支持从罗氏公司(机构),通用电气医疗集团,生原体,AVID Radiopharmaceuticals Fujirebio, Euroimmun。在过去的两年,他已经收到了咨询/扬声器费用(支付给该机构)从莉莉,罗查,Fujirebio。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢科林Groot与数据支持。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由瑞典阿尔茨海默氏症的基础。
- 收到了2018年3月21日。
- 接受的最终形式2018年10月3日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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引用
信:快速的网络通信
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读者反应:τ之间的关联、Aβ和皮质厚度与阿尔茨海默病的认知
