文摘
摘要目的:评估可用的诊断准确性的证据脑脊液检测蛋白质14-3-3疑似零星克雅二氏症患者(sCJD)。
方法:作者进行了系统回顾可用的文学从1995年1月1日,2011年,识别文章涉及患者疑似sCJD曾CSF分析蛋白质14-3-3。研究被评为根据美国神经病学学会诊断研究证据分类方案和建议与强度的证据。首页敏感性和特异性的汇集估计获得所有研究评为二级或更高。问的问题是“CSF 14-3-3蛋白准确识别患者的克雅氏病(CJD) sCJD ?”
结果:的分析的基础上进行样本1849例疑似sCJD从9二类研究。化验CSF 14-3-3蛋白可能是适度准确诊断sCJD:灵敏度92%(95%可信区间[CI] 89.8 - -93.6),特异性80% (95% CI 77.4 - -83.0),似然比为4.7,和消极的似然比为0.10。
推荐:快速进行性痴呆病人和强烈疑似sCJD和为谁诊断仍不确定(预发性∼20% - -90%),临床医生应该秩序CSF 14-3-3化验,以减少诊断的不确定性(B级)。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- 库贾氏症=
- 克雅二氏症;
- 醉酒驾车=
- diffusion-weighted成像;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 分析了无=
- 特异性神经元烯醇酶;
- PSWC=
- 周期性夏普和慢波复合物;
- 中华民国=
- 接收机算子的特点;
- sCJD=
- 零星的克雅二氏症;
- 白平衡=
- 免疫印迹。
零星的克雅二氏症(sCJD)是一种罕见的疾病造成的朊病毒蛋白质发生构象的变化,导致一个总是致命的传染性海绵状脑病。据估计,全世界每年发病率1:1,000,000。1影响个体通常清单快速进步痴呆疾病在六或七十年的生活。确认sCJD的诊断一直是具有挑战性的。而各种诊断方法是常用的,没有一个匹配的准确性通过脑活检或尸检病理诊断。表上e 1首页®网站www.首页neurology.org提出了各种诊断标准sCJD诊断。鉴别诊断的患者呈现快速进行性痴呆是广泛的,包括初级神经退行性、炎症、代谢、血管和恶性条件。sCJD广泛的临床表现2,3确定诊断更加困难。认知、情绪、睡眠、运动、平衡、和感觉异常都可以发生在sCJD。这种不一致的临床情况可以导致延误诊断,并提供必要的社会和治疗干预措施。表条件往往误认为sCJD依照礼物。
蛋白质的存在14-3-3的测试患者的CSF疑似sCJD一直是有争议的问题。初步研究表明,测试是很敏感和特定的一个适当的临床,尤其是快速发展认知能力下降。4,5然而,这种敏感性一直有争议。6敏感性的变化也被证明的基础上疾病的持续时间,7克雅氏病(CJD)亚型,8和实验室技术。9,10,11假阳性结果的出现在许多疾病中有快速神经损失,包括急性中风、脑炎、和其他痴呆疾病。12ELISA和免疫印迹(WB)技术是最常用的技术,检测14-3-3蛋白质。
在人类发现之前,14-3-3蛋白被认为是brain-specific蛋白质和牛的大脑研究中描述的第一次。调查人员进行了各种牛脑蛋白质和淀粉凝胶电泳发现最快的移动速度是15-4-1蛋白(s - 100)其次是迁移率之间重叠的14-3-2(特异性神经元烯醇酶[研究])和14-3-3的蛋白质。13独特的迁移模式显示在淀粉凝胶电泳也是蛋白质的来源的名字。13,14波士顿et al。15描述14-3-3免疫反应性在不同的身体器官,尽管最高水平被发现在大脑中,14-3-3蛋白也在肝脏中发现,睾丸,脾、肠、肾上腺、前列腺、肺。15,16小28 - 30 14-3-3 kDa蛋白质有越来越多的假设功能,包括信号转导、细胞周期调制和细胞凋亡。17,181996年,Hsich et al。12旨在描述2蛋白质,称为130年和131年,它被发现是高架sCJD患者;这两个是14-3-3蛋白的蛋白质。大量研究之后检查的有效性CSF 14-3-3蛋白在诊断sCJD化验。
本综述的目的是回答以下问题:快速进行性痴呆患者CSF 14-3-3蛋白的存在是否准确识别患者sCJD吗?
分析过程的描述
PubMed / Medline, Cochrane图书馆,和EMBASE数据库搜索使用条款14-3-3蛋白质,CSF分析,克雅二氏症,朊病毒疾病、痴呆、和快速进行性痴呆在适当的地方(爆炸)(附录e - 3)。此外,文章的引用列表确定手搜索识别文章,可能已经错过了在初始搜索。重复、评论没有原始数据,会议摘要和案例报告/系列被排除在外。搜索包括英文文章和出版物覆盖从1995年1月1日,2011年。
研究人体,18岁以上都包括在内。Nonsporadic例生长激素使用、遗传、医源性(手术后的),和新变型(疯牛病)朊病毒疾病被排除在外。也排除non-CJD朊病毒疾病和动物研究。在研究观察sCJD和其他库贾氏症亚型,只有sCJD患者数据提取分析。
的文章被评为偏见的风险根据美国神经病学学会分类的证据标准诊断测试(附录)的军医,和建议有关的证据(附录e-5)。首页依照这些标准,研究公司的偏见(14-3-3蛋白测定结果影响的决心的存在sCJD)额定四级,和研究光谱偏差不确定诊断的患者(排除先天sCJD)额定第三类。
病人的数量,研究设计、数据收集方法、患者人群,诊断参考标准,收集和使用的14-3-3分析类型。其他数据包括病人的原始数据中提取阳性与阴性CSF 14-3-3及其临床或病理诊断,或两者兼而有之。
我们建造2×2表14-3-3脑脊液蛋白的存在与否作为独立变量的存在与否sCJD作为因变量。我们计算敏感性和特异性诊断精度的主要措施。百分之九十五置信区间(CIs)的敏感性和特异性都用作统计精度的措施。
脑脊液化验14-3-3蛋白被一分为二为礼物或者没有根据作者的解释的方法。研究中,14-3-3多个技术分析,9,19敏感性和特异性为每个技术计算。确定不同定义的异常14-3-3(即。,varying cutpoints for abnormal) introduced a threshold effect, we calculated the correlation between sensitivities and specificities (Spearman rank correlation coefficient).
我们预期的存在与否sCJD将确定与不同程度的诊断:明确sCJD-pathologic活检或尸检确认;可能sCJD-typical临床表现结合确认测试结果(如定期模式脑电图,限制扩散在diffusion-weighted MRI);可能sCJD-typical临床表现没有确认辅助测试;证实了负sCJD-pathologic确认或长期课程与sCJD不兼容。
主要计算的敏感性和特异性,我们分类患者会议明确的和可能的标准作为sCJD礼物。可能和证实负sCJD分为sCJD缺席。估计一个值的敏感性和特异性,我们汇集的结果确定研究偏见的风险最低的荟萃分析。当研究出现收购他们的病人从相同的监控中心,表明相同的人口可能在多个研究中使用,4,7,20.只有研究招收人数最多的病人被认为是在集中分析。
确定的依赖性估计水平的敏感性和特异性诊断确定,我们执行2敏感性分析。在这些分析中,我们分类患者sCJD礼物或sCJD缺席,使用不同标准如下:主要分析:sCJD present-definite和可能;sCJD absent-possible、确认负面;灵敏度分析1:sCJD present-definite;sCJD absent-probable、可能和证实负;灵敏度分析2:sCJD present-definite,可能,可能的;sCJD absent-confirmed负面的。
敏感性和特异性造成这些不同的分析比较,通过绘制数据接收器操作符的特性(ROC)图。
分析的证据
我们的搜索策略确定了11165篇文章(3488年来自Medline, 5254年从EMBASE, 59从Cochrane图书馆,2364年从PubMed)。后的初级筛选综述了标题和摘要,80被视为潜在的相关研究,综述了全文的二次筛选过程。38篇符合纳入标准。
38岁的文章包括在这项研究中,9被认为二类;我没有课研究确定。大多数的二类研究与混合回顾性和前瞻性群组研究数据收集(表1)。15研究被评为第三类,另一个14岁被评为四级(表e - 3)。如果队列是不完整的降级了。光谱偏差的病人或控制也是一个问题的研究。所有二级研究了快速进行性痴呆患者疑似库贾氏症,只有这些研究将进一步讨论。
最常引用的标准该研究的作者用来识别库贾氏症患者和患者没有库贾氏症Masters et al。(1979)21和世界卫生组织。22四位作者使用其他标准而9没有指定标准。
在二类研究中,有一个小书房跟着一群36疑似sCJD患者和9进行尸检,所有这些都显示明确的sCJD。幸存的患者随访2年没有展现sCJD的临床情况。作者报道的敏感性为44% (95% CI 12 - 76.9)和特异性为74% (95% CI 57.5 - -90.6)当使用世行分析14-3-3β异构体。23另一个二类研究中,比较客观的3套诊断标准(硕士、法国和欧洲)24库贾氏症诊断,包括236解剖患者分类临死前的3例组:怀疑,可能或可能的。然后,尸检结果的基础上,获得61.2%的群体,明确的情况下发现的比例在每个组被用来估计的百分比确定病例nonautopsied病人组。作者得出的结论是,库贾氏症诊断时可能被低估12%欧洲和法国标准使用,当主高估了7%的标准。24表1显示了sCJD情况满足明确的敏感性和特异性和可能的标准。
二类研究比较小说与世行ELISA技术检测14-3-3β同种型表明,结合明确和疑似病例作为参考,之后的敏感性分别为88.9% (95% CI 81.1 - -96.6) ELISA和93.7% (95% CI 87.6 - -99.7),世行,特异性为97.6% (95% CI 94.4 -100)两种方法。作者认为,ELISA可能产生为了获得的结果不太可能混淆世行技术评估。9另一个二类研究旨在比较CSF分析τ通过ELISA 14-3-3 297年一群免疫印迹患者库贾氏症的鉴别诊断。作者得出结论,2分析用于评估sCJD时非常类似。14-3-3免疫印迹的敏感性和特异性分别为90%和88%,分别。25定sCJD例可用于提取数据的敏感性为86.2% (95% CI 79.8 - -92.7)和特异性为83.5% (95% CI 75.6 - -91.4)。早期二类研究前瞻性随访了一群484人的疑似库贾氏症患者调查的结果4种不同的解释策略的世行分析蛋白质的β对碘氧基苯甲醚14-3-3。解释战略范围从一个提供最大限度的避免假阳性结果(包括评级机构一致同意14-3-3)的存在,提供了最大限度的避免假阴性结果(包括评级机构一致同意没有14-3-3)。灵敏度范围从67.7% (95% CI 54.9 - -78.8)第一战略,100% (95% CI 95.5 -100)第四在明确的情况下,特异性从99% (95% CI 94.8 -100)到85.6% (95% CI 77.3 9 1.7),分别。10
澳大利亚克雅二氏症的二类研究注册看着一群海绵状脑病的124名患者被认为是鉴别诊断。39例被认为72积极而14-3-3被认为是负面的。十三脑脊液样本下落不明。所示的敏感性和特异性表1。作者也明确指出发生假阳性结果的潜在包含血液与脑脊液样本。26这是发现与血红细胞计数低至600 /μL和这些被解读为“软弱”或“非典型”。
在另一个二类研究,确定抗体的检测γ同种型14-3-3蛋白能够改进sCJD的鉴别诊断评估从253名患者的样本。测试的三种不同抗体的存在进行了脑脊液检测蛋白质的γ对碘氧基苯甲醚。最敏感和特定抗体的灵敏度达到了96.2% (95% CI 90.9 -100)和特异性为92.5% (95% CI 88.9 - -96.2),并没有发现显著差异无论使用世行技术或ELISA技术。19
二类研究招募病人来自多个国家注册和CSF分析进行少量修改1003年疑似库贾氏症患者在各监控中心。non-CJD例确定为那些不符合硕士标准库贾氏症,这些患者,平均随访时间为1.8 -6.5个月。CSF分析14-3-3蛋白产生敏感性为94%,特异性为84%。提取的数据确定和可能sCJD所示表1。作者同时比较了14-3-3结果的诊断准确性和脑电图测试周期大幅波复合物的存在,发现积极的14-3-3测试更敏感和具体。20.
最后二类研究观察了129名疑似库贾氏症患者的脑脊液样本14-3-3,了无,s - 100蛋白和发现所有3生物标志物升高。提取数据明确显示sCJD疑似病例和敏感性为89.9% (95% CI 82.7 -97)和特异性为93.3%(95%可信区间87 - 99.6)。3生物标记中,蛋白质的特异性最高14-3-3只有明确的情况下被认为是100%。27
措施的诊断准确性。
图1情节的ROC曲线的敏感性和特异性来自每个二类研究。
进行灵敏度分析,以确定不同的依赖的敏感性和特异性诊断标准库贾氏症。的广场图1表明诊断的准确性14-3-3蛋白的存在只有明确库贾氏症患者(活检或尸检证明)被认为有库贾氏症(可能,可能,证实负库贾氏症被认为没有库贾氏症),钻石显示诊断准确性时明确和疑似病例被认为库贾氏症,和三角形表示诊断精度确定时,可能,可能被认为是库贾氏症。分析表明,尽管不同的病例定义,敏感性保持相对稳定而特异性降低了。我们得出这样的结论估计CSF 14-3-3的敏感性分析来自综述比特异性更可靠。
敏感性和特异性之间有显著相关性(确定系数0.89,p= 0.035),这表明一些异质性的结果可能是由于不同割点用于定义异常14-3-3水平。
估计一个值的敏感性和特异性,II类的研究结果汇集在一个荟萃分析。对于这个荟萃分析的敏感性和特异性都来源于考虑明确的和可能的库贾氏症库贾氏症患者。汇集灵敏度估计为91.9% (95% CI 89.8 - -93.6),和汇集特异性估计为80.4% (95% CI 77.4 - -83.0)。这些值对应于一个积极的似然比的4.7和0.10的阴性似然比(温和的诊断准确性)。
结论
怀疑库贾氏症,患者CSF 14-3-3化验可能适度准确诊断库贾氏症:∼∼敏感性92%,特异性80%(多个二类研究一致)。而- 14-3-3测定可能有助于减少sCJD的怀疑,一个积极的CSF 14-3-3试验可能会发现在一个潜在的治疗痴呆。
临床环境
14-3-3化验,虽然适度的诊断准确性高,是一个不完美的测试。测试缺乏诊断准确性包括库贾氏症诊断的可能性或排除库贾氏症。重要的是要意识到测试库贾氏症的概率不会重要改变患者不太可能有库贾氏症。积极的结果在这样的病人不应该分散调查员从考虑不同的痴呆疾病,或更重要的是,一个可逆痴呆的原因。这个库贾氏症的预发性的关系和CSF 14-3-3结果的影响图2。上面的曲线图2表示程度的概率sCJD会改变如果CSF 14-3-3分析是正的。较低的概率曲线表明,在很大程度上,sCJD会改变如果CSF 14-3-3分析是负的。
预发性决定的方法通常是隐式的,并且作为一个例子,可以根据专家的经验或知识的个体之间的疾病的发病率呈现提示临床图片在一个特定的人口。28的依赖CSF 14-3-3试验的有效性的预发性sCJD可以通过考虑一个72岁的老年痴呆症患者进展超过18个月。这样的病人将会适当地判断预发性库贾氏症的很低(< 1%)。积极的14-3-3测试这个病人最有可能代表一个假阳性结果(后续测试库贾氏症的概率< 5%)。同样,14-3-3分析将为患者提供最低限度的信息高概率的疾病。一名54岁的痴呆进展迅速超过3个月和对称核磁共振diffusion-weighted成像(驾车)基底神经节的变化,这个人很可能有库贾氏症(> 95%)。- 14-3-3测试在这种情况下很可能代表一个假阴性的结果(后续测试库贾氏症的概率> 80%)。
14-3-3的有用性试验将在很大程度上取决于临床医生的判断给定的预发性库贾氏症的病人。这样的判断将合理考虑库贾氏症的罕见(发生率1每年每百万),实践设置(社区医院、三级转诊中心),病人的临床表现,并已取得辅助测试的结果如头部核磁共振。图2说明测试是最有用的预发性库贾氏症范围从20%到90%。其他辅助测试的使用可能会影响这个预发性。周期性的夏普和慢波复合物(PSWC)脑电图测试的敏感性为66%,特异性74%。20.PSWC往往发生在老年患者,在一半的患者6个月或更多的疾病过程,然后减少随着病情的进展。5尽管低灵敏度,在正确的临床脑电图可以sCJD的暗示;然而,这并不完全是具体的和在各种有毒或代谢条件甚至在阿尔茨海默病的晚期或路易体痴呆。29日
成像研究正在成为有价值的诊断工具库贾氏症。醉酒驾车和fluid-attenuated反转恢复(天赋)的MRI序列比EEG更有用。29日醉酒驾车和天赋的敏感性和特异性诊断库贾氏症被发现91% -95%,-92.3%和93.8%。30.,31日表观扩散系数图像扩散系数降低基底神经节和大脑皮层区域已被证实,可以持续2个月。32
最后,在考虑这种分析的结果,重要的是要强调的方式上却有很大的不同14-3-3蛋白质分析。6,33大多数的早期研究使用白平衡技术,这是主观和定性解释。后来的研究开始使用定量ELISA技术,在敏感性和特异性可能有所不同根据实验室的确定截止。11,33也有各种亚型的14-3-3蛋白,和测试一直在进行主要是β对碘氧基苯甲醚;新的研究已经开始测试γ亚型。在疾病过程中当测试执行和疾病亚型也很重要因素会导致测试结果的变化。33,34
实践的建议
为快速进行性痴呆病人,强烈怀疑库贾氏症,和为谁诊断仍不确定(预发性∼20% - -90%),临床医生应该秩序CSF 14-3-3化验,以减少诊断的不确定性(B级)。
建议未来的研究
标准化定义的一个积极的14-3-3精心设计的队列研究结果和验证将是有用的。问题要解决的问题包括哪些具体同种型(β和γ)的蛋白质14-3-3是最有用的和需要使用的标准化规范的实验室技术(ELISA或WB)。
调查结合多个生物标志物的存在如t-tau p-tau, s - 100,或了无CSF除了需要蛋白质或代替,14-3-3。
集成在MRI技术最近的发展和醉酒驾车与CSF研究蛋白质的存在与否14-3-3或另一个生物标志物是必要的。
需要进一步调查的效用CSF子组的患者体内的生物标记物的基础上统计,演讲,期间疾病,具体的朊病毒疾病的病因,或遗传因素。
作者的贡献
统计分析由加里Gronseth博士FAAN。所有作者做出了实质性的知识贡献提交的手稿。
信息披露
t . Muayqil报告没有披露。g . Gronseth作为编辑顾问委员会的成员首页神经学现在是一个扬声器的局勃林格殷格翰的发言,接受谢礼勃林格殷格翰集团和美国神经病学学会。首页r . Camicioli报告没有披露。去首页Neurology.org为充分披露。
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承认
作者感谢劳拉·摩西Woodroffe和朱莉·考克斯的贡献在建设手稿。
脚注
研究经费:这条指导原则是美国神经病学学会的财政支持。首页作者没有收到报销、酬金或津贴为他们参与这条指导原则的发展。
附录e 1通过e-5和表e 1 e - 3上可用首页®网站www.首页neurology.org。
批准指南开发小组委员会在11月19日,2011;实践委员会2月17日,2012;河畔的董事会7月3日,2012年。
- 收到了2012年2月21日。
- 接受2012年6月22日。
- 版权©2012年长企业公司,。
