文摘
客观的检查相关的死亡率和风险因素,包括可能的轻度认知障碍的影响,成像,和脑脊液异常,社区人口与事件帕金森症和帕金森病。
方法一百八十二患者最近诊断为特发性震颤麻痹被诊断为从2004年1月到2009年4月,在集水面积142000居民在瑞典。患者根据多通道综合调查研究协议和前瞻性随访了13.5年。共有109名患者死亡。瑞典人口死亡率一般被用来计算标准化死亡率和预期生存,和Cox比例风险模型被用来调查死亡率的独立预测因子。
结果所有患者的标准化死亡率为1.84(95%置信区间1.50 - -2.22,p< 0.001)。非典型帕金森症患者(多系统萎缩或进行性核上的麻痹)死亡率最高。在早期帕金森病,轻度认知障碍诊断、冻结的步态,嗅觉减退,减少多巴胺转运体尾状核的活动,和脑脊液白细胞升高明显较短生存有关。
结论特发性震颤麻痹患者虽然减少了生存,生存是高度依赖的类型和特征帕金森疾病。帕金森病的患者呈现正常的认知功能似乎很大程度上正常的寿命。微妙的发现脑脊液白细胞增多患者的帕金森病较短生存可能的临床意义。
术语表
- Aβ42 =
- β-amyloid 1-42;
- CI=
- 置信区间;
- DAT=
- 多巴胺活性运输车;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- MSA=
- 多系统萎缩;
- PD=
- 帕金森病;
- PDD=
- 帕金森病痴呆;
- PIGD=
- 心态的失衡和步态障碍;
- PSP=
- 进行性核上的麻痹;
- SMR=
- 标准化死亡率;
- 拖轮=
- 时间,去;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表
在帕金森病(PD),第二个最常见的神经退行性疾病,人的寿命会降低。1然而,冲突的数据的大小,和具体因素降低生存与普通人群相比。大多数研究的生存在PD医院或使用基于寄存器的病例发现方法。这些设计可能会产生偏见的结果,通过温和的PD病例的代表名额不足和缺乏老年患者的转诊医院诊所。2也有一些研究没有生存的人口最近诊断为特发性震颤麻痹的患者(包括非典型帕金森症),而不是PD。
在PD,先前的研究已经发现,nontremor-dominant表型,帕金森病痴呆(PDD)和早期自主功能障碍与更短的生存。1,3,4最近定义轻度认知障碍的诊断PD (PD-MCI)5在这方面很少被研究。此外,帕金森病的神经生物学与短生存(纹状体多巴胺损耗等因素的模式,脑脊液异常,或APOE基因型)不是众所周知的。
在此背景下,我们以人群为基础的全因死亡率和相关风险因素评估,瑞典的事件,患者仔细诊断特发性震颤麻痹,包括帕金森病。病人接受广泛的神经,神经心理学和实验室检测以及多通道神经影像学和接收标准,或者表示,先进的治疗期间,运动障碍神经学家长期随访。
方法
研究人群
所有与会者都发病率以人群为基础的研究的一部分没有最近诊断为特发性震颤麻痹的情况下,从一个定义地理汇水面积142000居民在瑞典北部。6当地的传统是指所有疑似PD患者神经学系于默奥大学医院(我们部门),这是唯一的神经系统部门在该地区。首页为了避免选择性偏差,使识别尽可能完整,人口筛查是通过许多来源,包括信件发送两次年度所有卫生从业者要求推荐的所有疑似病例事件震颤麻痹。照顾老年人机构调查的访问(最大的机构)和神经科医师考试的所有情况下,据报道有帕金森症的迹象,或者通过面试(剩下的机构)。
所有患者早期研究电动机(drug-naive)阶段,在2004年1月1日和4月30日,2009年。在排除继发性帕金森症患者(例如,由于安定药物或中风)或痴呆基线(例如,路易体痴呆患者),182名参与者包括和前瞻性。PD的诊断、多系统萎缩(MSA),或进行性核上的麻痹(PSP)协议中要求审查员(神经学家专业运动障碍)的临床诊断标准是实现基于英国帕金森病的社会大脑银行标准7或者标准MSA PSP。8,9
在最新的后续(死亡或8.5 - -13.5年之后包含在活着的病人),143名患者被诊断出患有帕金森病,与MSA 13, 18 PSP, 4为不可归类的帕金森症,4没有特发性震颤麻痹(图1)。尸检证实诊断3例PD和PSP的2例。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有参与者提供书面知情同意。研究地区医学伦理委员会批准的期刊上,瑞典和执行符合《赫尔辛基宣言》。
临床评估
所有的参与者在研究调查条目(基线)和随访前瞻性与标准化的临床检查,包括统一帕金森病评定量表(UPDRS),修改后的Hoehn Yahr规模,细微精神状态检查(MMSE)和39-item帕金森病问卷,至少每年,如前面描述的那样。10我们为地震将基线UPDRS分数分成部分的得分(20和21项之和)和心态的失衡和步态障碍(PIGD;笔项目13、14、15日,29日和30)和PD的表现型震颤主要分类,中间,或者依法PIGD DATATOP (Deprenyl和生育酚抗氧化治疗帕金森病)试验分析。11嗅觉功能是参与调查的简短的气味鉴别试验,12全球流动性的时间去(拉)的测试,这是时间要从椅子上起来,走3米,又坐下来,13由内在蒙哥马利抑郁量表和抑郁。14严重的嗅觉减退被定义为一个分数< 4在短暂的气味识别测试。可能REM睡眠行为障碍的定义由一个梦想制定行为筛选问卷的历史。
CSF分析
研究入口,99 PD患者和21的非典型帕金森症患者同意通过腰椎穿刺脑脊液采集,使用标准的程序。脑脊液总τ浓度测量使用夹心ELISA (INNOTEST hTAU Ag);Fujirebio,根特,比利时)构造确定所有τ亚型无关的磷酸化状态。15τ181苏氨酸磷酸化是衡量一个夹心ELISA (INNOTEST PHOSPHO-TAU (181 p);Fujirebio)。16CSFβ-amyloid 1-42 (Aβ42)水平测定使用夹心ELISA (INNOTESTβ-AMYLOID [1-42];Fujirebio)构造测量Aβ包含第一和第42氨基酸。17CSFα-synuclein水平进行了分析使用商用α-synuclein人类ELISA (KHB0061;表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的指示。经验丰富,具备医师资格认证的实验室技术员进行CSF分析使用程序批准的瑞典委员会的认证和合格评定。CSF细胞被自动化的流式细胞术数。操作上定义一个微妙的脑脊液细胞增多单核白细胞计数介于2和20细胞每微升。但是,没有病人超过10细胞每微升。
多巴胺活性运输车成像
182名病人的研究中,170名患者(93.4%)接受了多巴胺活性运输车(DAT)成像123年I-FP-CIT (DaTSCAN;通用电气医疗集团BV, SPECT埃因霍温、荷兰)。DAT成像做了3个小时之后第四丸剂量185兆贝可123年I-FP-CIT。成像是药物在基线开始之前完成的。成像协议的框架内完成一个非营利组织临床试验(欧盟没有。2009-011748-20)和构成substudy研究项目。半定量的分析(基于感兴趣的区域)和视觉评价的DAT SPECT进行无偏的临床信息。正常参考价值来自一群年龄相仿的健康对照组参与研究,并减少DAT吸收在PD患者和正常的SDs值的百分比来测量的。受影响最严重的方面(左或右)定义的壳核和尾状显示,最大的减少123年I-FP-CIT吸收。壳核和尾状核分别进行调查。成像技术协议、设备和半定量的评价方法,使用前面描述的。18两个不同的SPECT相机使用过程中项目;一个brain-dedicated SPECT相机(Neurocam)后来取代由多功能混合SPECT / CT(通用电气,密尔沃基,WI)。正常的设备建立了参考价值。18,19PD, MSA, PSP病人完成诊断标准及参与DAT成像(n = 163)病理检查。
基因检测
一百三十三PD患者同意外周血DNA分析的取样。DNA分离外周血使用标准程序。感兴趣的变化(ε2 /ε3 /ε4多态性)APOE基因是基因分型使用TaqMan Assays-by-Design(应用生物系统公司,培育城市,CA)。执行的分析是根据制造商的指示和分析使用的等位基因歧视功能TaqMan 7900 HT快速实时PCR系统(应用生物系统公司)。基因型成功率为100%。病人拒绝所有实验室调查(n = 10)都比其他人(79.1 vs 70.5年),略高于UPDRS分数为运动功能障碍,但否则可比。所有实验室分析从临床数据蒙蔽。
神经心理学
广泛的神经心理学测试,用于PD-MCI和PDD20.诊断,进行基线后,1,3,5,8年。在基线,PD患者可分为MCI患者(PD-MCI, n = 61)和病人没有PD-MCI (PD与正常认知,n = 82)。因为所有认知领域已经覆盖在测试电池在整个研究期间,PD-MCI诊断应用根据运动障碍的社会准则,5使用2级标准。21被划分MCI患者在基线(1)受损的最低2测试在一个域(单极MCI)或至少一个测试在两个不同领域多个域(MCI),(2)障碍≥1.5 SDs低于规范数据的意思是,(3)自我感觉认知能力下降在一份调查问卷(如39-item帕金森病问卷)和/或直接由病人和/或家庭成员,和(4)病人没有功能障碍的基本活动(即生活。、开车、社会或个人护理,药物管理)由于认知障碍。用于MCI的测试分类,情景记忆:自由和暗示选择性提醒测试,逻辑记忆和韦氏记忆量表的配对联想学习,和短暂的视觉空间的内存测试(总回忆);工作记忆:数字广度向前和向后数字广度从第三韦氏成人智力量表;注意:跟踪测试A和B;语言:控制口腔的单词联想和波士顿命名测试;本顿视觉空间的功能:判断线测试和五角大楼抄袭MMSE取向;和执行功能:威斯康辛卡片分类测试电脑版本2,精神控制从韦氏记忆量表和类别(动物60秒)流畅。因素的多变量分析预测死亡率在PD,基线神经心理学结果使用。但是,调查可能影响事件痴呆(没有在基线情况下),分析了神经心理学3年随访的结果也与死亡率。事件PDD和PD-MCI确诊前3年随访的基础上测试结果,记录下降,认知能力下降的病人和/或家属,和(PDD)在基本生活活动功能障碍的发生引起的认知障碍。 Structural MRI and routine laboratory tests were performed to exclude cognitive impairment due to other causes than PD-MCI or PDD.
死亡率
我们跟着所有幸存的患者每年大约8.5到13.5年,直到2017年8月31日。自包含在所有的病人的平均时间为7.7年。尽管一些老年患者通过电话之后,而不是访问,在过去的几年里,生存数据完成。死亡证明,死因是说,获得了98年(90%)的所有队列的死亡。
统计数据
潜在的临床变量组差异基线检查1路的方差分析,Fisher精确检验,克鲁斯卡尔-沃利斯检验,变量之间的相关性的人r斯皮尔曼ρ,合适。事后对比在方差分析显示修正为多个比较使用图基HSD(老实说显著差异)。鼻中隔黏膜下切除术后的年龄和性别标准化死亡率()计算,通过临床诊断和性和分层,PD患者,MCI的地位,把观察到的死亡人数从基线计算每组每组预期的死亡人数。预期的死亡数字计算的年龄和性别瑞典国家官方统计数据,2004 - 2017年死亡率乘以人次从每组研究。置信区间(CIs) SMRs计算使用泊松分布和95%的水平p使用χ值2分布。预期寿命(生活预期的平均剩余时间)鼻中隔黏膜下切除术后基于计算使用修改后的龚珀兹函数,是之前完成的。22Cox比例风险分析被用来调查是否在PD协变量的一个或多个预测死亡率。的死亡率产生的潜在风险因素,包括神经生物学感兴趣的因素之前发现预测和因素(生物标记物)。在基线调查多巴胺能神经支配,DAT-uptake比率被规范化SDs高于或低于正常平均值(即,z分数)为了把数值来自于两个不同的扫描仪使用。CSF中单核白细胞的数量调查作为一个连续的预测变量与生存。的脑脊液白细胞增多也被调查。对于单变量的比较,我们控制的错误发现率0.05使用Benjamini-Hochberg过程,导致的显著性水平p< 0.017。因为生存年龄密切相关,所有年龄的调整结果。多变量模型被开发使用年龄和临床变量与生物标志物和年龄变量作为生存的预测因子。变量与生存显著相关p< 0.2水平包括单变量模型,使用反向淘汰过程。如果变量是高度相关,与较低的变量p值包括避免多重共线性。唯一的例外是PIGD得分,这是相关拖轮结果但在拖轮选择测试,因为更高的临床实用性。在最后的多变量模型,只有变量p< 0.005包括避免过度拟合预测模型和数量限制的临床实践的易用性。为了避免混淆不同的异质性有关帕金森疾病,详细的预后模型只对PD开发,除了脑脊液蛋白标记,也研究了在典型的帕金森症。所有使用SPSS 23.0统计分析(、IBM公司,纽约Armonk)或R统计软件。
数据可用性
匿名数据可以通过请求从任何合格的调查员为了复制过程和结果。
结果
生存在事件特发性震颤麻痹
特发性帕金森症患者的临床特点在基线所示表1。生存数据从第一次评估死亡或研究结束所有参与者(均获得图1)。178例特发性震颤麻痹患者,随访期间有109人(61.2%)死亡。七十七(143)的53.8%的死亡发生在PD组,12 MSA集团(13)的92.3%和16个PSP组(18)的88.9%。4不可归类的帕金森症患者可能代表例晚发性PD但被排除在进一步分析,因为他们没有履行特定的诊断标准。总体平均死亡年龄为82.0岁。脑深部电刺激或泵肠道交付使用左旋多巴或已经使用143 PD患者12例(8.4%)。
生存与年龄首次访问(每十年的死亡风险比:3.03,95%可信区间2.30 - -3.98,p< 0.001)。然而,当生存MSA患者或者PSP PD分开分析,首次访问的年龄不是一个重要因素(p= 0.766)。作为全球认知功能的测量,生存也与基线后MMSE评分调整年龄(1.19倍的死亡风险为每一个低一点,p= 0.006)。一整个帕金森症组为1.84 (p< 0.001)倍,年龄和性别distribution-standardized瑞典人口的死亡率在2004年至2017年(表2)。
鼻中隔黏膜下切除术后的PD患者的非典型帕金森症患者的1.58和3.32 (表2)。PD患者有年龄调整的死亡风险比为0.43 (95% CI 0.27 - -0.67,p< 0.001)相比,典型的帕金森症患者。更具体地说,MSA的年龄调整的死亡风险比为2.76 (95% CI 1.48 - -5.15,p= 0.001)和1.42 (95% CI 1.08 - -1.88,p= 0.012)相比,PSP PD患者(图2)。所示表3,最常见的死亡原因是肺炎,但在许多情况下,无法确定确切的死亡原因(例如,病人独自在家中去世)。假设平均年龄为71.7岁在特发性震颤麻痹的基线,预期在PD生存是9.6年,6.1年非典型震颤麻痹。
(一)词汇图显示病人的随访研究。“非典型帕金森症”集团包括最近诊断为MSA患者和PSP。(B) kaplan meier情节的生存与诊断(风险数量,请参阅补充表格e 1,links.lww.com/WNL/A762)。MSA =多系统萎缩;PSP =进行性核上的麻痹。
在PD生存
尽管没有性别差异的PD患者的死亡风险比,一是女性(2.09,即高。,109% more cases of death in female patients with PD than in the general female Swedish population) than in male (SMR: 1.33) patients (表2)。生存也与认知状态。PD患者的死亡率(男性和女性)在认知正常基线没有明显不同于一般瑞典人口,而增加患者PD-MCI(:阶梯短环到超级扁环2.17;表2)。PD-MCI患者在基线有2.4倍年龄调整后续期间的死亡风险比没有MCI患者在基线(p< 0.001,表4)。生存在PD与基线MMSE评分(1.17倍的死亡风险为每个点较低,年龄调整后,p= 0.011)。更少的年的正规教育并不是与减少生存有关。假设在基线的平均年龄71.2岁,预计生存在PD与MCI没有MCI 11.6年和8.2年。
基线PD表型包括MCI、冻结的步态,PIGD表型,嗅觉减退,疾病严重程度高(以总和第三部分UPDRS分数),缓慢的拖船测试和痴呆的发病前3年预测短生存(表4和图3中,一个在单变量分析)。地震生存是不相关的。的PD患者低38% DAT吸收核和低24% DAT吸收在受影响最严重的脑尾状核与健康对照组相比。神经生物学因素(生物标志物)预测短生存在纹状体PD DAT吸收减少,特别是在尾状核(1.48倍的死亡风险为每一个SD较低的吸收),而基线脑脊液蛋白质浓度的神经退行性标记和APOE基因型没有预测(表4)。高Aβ42然而,脑脊液中浓度,适度增加生存当整个队列的帕金森患者疾病调查(年龄调整风险比:0.99 pg / mL, 95%可信区间0.98 - -1.00,p0.97 = 0.048在所有患者和pg / mL, 95%可信区间0.95 - -1.00,p= 0.036典型帕金森症患者)。此外,所有PD患者的比例(13.1%)有一个微妙的脑脊液细胞增多单核白细胞CSF(2 - 10细胞)。这些患者预后明显恶化相比其他病人(死亡的危险比:6.31,p< 0.001;表4独立),红细胞的调整。鉴于这一发现,脑脊液结果进行了进一步的分析。有一个趋势,更多的白细胞在基线往往与更高的脑脊液总τ和磷酸化τ浓度(r= 0.24,p= 0.019,r= 0.22,p分别为= 0.028)。没有证据表明中枢神经系统感染的患者和没有区别在神经退行性标记或总蛋白浓度在PD患者的脑脊液白细胞增多,另PD患者。然而,PD患者的脑脊液白细胞增多有较高发展第三UPDRS分数在1年随访(平均4增加vs三分减少,p= 0.007,Mann-WhitneyU测试)比其他PD患者,尽管使用相同的药物剂量(每天以levodopa-equivalent)。
kaplan meier块生存患者的帕金森病(n = 143)的临床和神经生物学表型在基线(除了面板B,这是相关的表型在3年)。严重的嗅觉减退由B-SIT定义< 4分。所有的变量(f)的生存有着显著的相关性p< 0.001级(日志等级)除了地震或PIGD /中间变量(C),这是重要的p= 0.004级(依照风险数量,请参阅补充表,links.lww.com/WNL/A762)。B-SIT =短暂的气味鉴别试验;PIGD =心态的失衡和步态障碍。
排除因素密切相关,包括只有严格的显著因素p< 0.005级)在多变量模型中,老年人在基线,普遍的轻度认知障碍,PIGD得分更高,嗅觉减退,DAT尾状吸收,减少炎症反应(白细胞增多)脑脊液是独立临床和生物标志物预测减少PD中生存。
讨论
在这个前瞻性,以人群为基础的队列研究涉及到所有参与者的现场检查,我们评估特发性震颤麻痹的预后和PD对死亡率、分层因素与MCI和临床和神经生物学特性有关。为了避免选择性偏差,我们包括所有事件特发性帕金森症患者在研究区,而不是只PD,我们明确地诊断出非典型形式的帕金森症。因此,我们的结果应该提供的信息能够概括的“真实”经验总人口与特发性震颤麻痹。
与以前的一些研究的结果一致,23,24MSA患者和PSP比PD患者预后明显恶化。在目前的队列,患者事件,非典型帕金森症(即。、MSA、PSP)比在大多数之前,以医院为基础的研究,24,- - - - - -,26可能是因为以人群为基础的设计。我们的结果证实了这些疾病的可怕预测在这个群,观察发病年龄相对较高。事实上,年龄不是一个重要的生存预测MSA患者或者PSP,可能解释这些疾病引起的强烈影响死亡率。
最近的研究也,尽管现代治疗的进步,发现PD的预期寿命减少。1同样地,我们发现PD患者的生存与一般瑞典人口相比减少在同一年(1.58,阶梯短环到超级扁环p< 0.001)。鼻中隔黏膜下切除术后的大多数现代PD死亡率的研究一直在1.5至2.7的范围。1,2因此,死亡的风险在目前的研究是在较低的范围内。这可能是由于以人群为基础的研究方案(包括轻微的震颤麻痹患者明确诊断的病例典型震颤麻痹,预后差的),所有患者获得全面的医疗保健服务在整个疾病过程。
目前不清楚为什么许多PD患者经历寿命较短。超额死亡率发生在当下PD组,最明显的女性患者和MCI患者(因肺炎死亡的最常见原因)。一般瑞典人口数据显示女性比男性更长时间的生存。因此,类似的死亡率(即。,a hazard ratio close to 1) between the sexes in the present study, as well as in previous studies,27,28可能被解释为表明逊于预期女性PD患者的预后。符合这一点,一些以前的PD研究明确报道女性患者的死亡率更高。29日,- - - - - -,31日
预期寿命是降低PD与一般人群相比,独立于并存病,32和死亡率和严重程度之间的相关性的发现PD症状以临床量表来衡量,33,34表明,特异功能(如α-synuclein病理学)至少部分占死亡率增加。我们发现增加的死亡率在PD与核心帕金森症状(震颤的例外)和嗅觉功能障碍,独立于年龄。PD的死亡率升高也与纹状体的严重性DAT成像赤字,壳核和尾状。我们的发现表明在PD神经退行性过程,与黑去神经,本身就是与死亡率增加有关。值得注意的是,在PD静止震颤发现只有弱与纹状体多巴胺能神经支配。35
相比之下,死亡率没有增加PD患者没有认知障碍在研究入口(男性患者鼻中隔黏膜下切除术后没有MCI实际上有一个低于1)。这些发现强调早期PD-MCI诊断的重要性,社会所定义的运动障碍。有证据表明,PD与某些疾病的风险降低有关,如许多癌症和较低的风险因素负担从吸烟和高血压。36,- - - - - -,39在PD患者正常的认知,有温和的疾病表型,这种差异可以平衡神经退化导致的死亡率增加。此外,较低的教育水平与死亡率增加有关。这可能表明,贫困患者认知功能的高死亡率是导致认知功能障碍的病理过程有关,而不是由社会经济因素来解释。按照这个解释,一些先前的研究已经发现在帕金森病痴呆是一个死亡的独立危险因素。3,40值得注意的是,我们发现高死亡率PD患者更严重的尾DAT-uptake赤字。成像研究(包括一项功能磁共振成像研究相同的PD患者的目前的研究)表明,多巴胺去神经在PD的尾状核与认知障碍。41,42
一个积极的APOEε4载体状态或α-synuclein Aβ42,总τ或者磷酸化τ浓度CSF与PD不相关的死亡率。然而,脑脊液样本的数量可能让我们的学习动力不足等检测差异。相比的差异在neuropathologic最近的一项研究结果43也可以与目前的事实调查使用更均匀疾病组(PD)。特发性震颤麻痹患者的脑脊液样本都包括在内,Aβ较低42浓度与短生存。这可能表明,阿尔茨海默disease-type病理学是帕金森疾病的预测减少了生存在一般情况下,43主要在MSA和/或PSP。
轻度炎症反应的发现在13.1%的PD患者的CSF是密切相关的降低生存(死亡的风险增加6.31倍)。增加了促炎细胞因子在中枢神经系统和炎症,hyperreactive状态循环单核细胞曾被PD所示。44,45两大,观察性研究还发现降低PD的风险与非甾体类抗炎药物的使用有关。46,47综上所述,我们的研究结果可能显示触发免疫系统,应对异常的存在,错误折叠的蛋白质在PD患者短寿命,可能导致疾病进展。寿命较短的患者脑脊液白细胞增多表明理由进一步调查免疫调节降低PD死亡率。
不受控制的混杂因素的可能性以及neuropathologic诊断神经系统的解剖了109年只有5人死亡研究的局限性。几项研究已经报道,neuropathologic确认特发性帕金森病临床诊断的范围从65%到93%,48尽管专家中心的精度更高。49此外,没有尸体解剖检查MSA的病例。虽然承认临床诊断的局限性,不正确的诊断还是最小化的风险的长期随访期和发现病理性吸收在所有的DAT成像检查病人。即便如此,结果,尤其是CSF发现,需要未来的研究证实了。我们的研究也有几个优点,包括以人群为基础的设计,很大比例的患者检查使用多通道研究协议,和前瞻性随访13.5年。
目前的研究表明,帕金森症患者事件减少了生存,但生存是高度依赖的类型和特征帕金森疾病。MCI在PD早期预后的一个重要因素。低级的发现免疫反应在PD患者的CSF短生存可能有重要的临床意义,因此值得进一步调查。
作者的贡献
抓,J。l。,L.F.设计研究。D.B. cooper和L.F.的帮助下进行了统计分析。写了第一个版本的报告和数据收集。中华民国米和K。R. contributed to the data collection, statistical analysis, and writing of the report. M.E.D., J.L., H.Z., and K.B. contributed to the data collection and writing of the report.
研究资金
这项研究是由瑞典医学研究委员会的支持,Erling-Persson基金会于默奥大学,Vasterbotten郡议会,国王古斯塔夫V和维多利亚女王共济会基金会,瑞典帕金森基金会,肯普基金会,瑞典帕金森病协会Torsten Soderberg基金会,瑞典的脑基础,欧洲研究理事会,克努特和爱丽丝•瓦伦堡基础。
信息披露
d . Backstrom g . Granasen和m . Domellof报告没有披露相关的手稿。j·林德报告接受谢礼讲座从葛兰素史克,Lundbeck公司,它是一家勃林格殷格翰的发言,雅培,AbbVie,苏威,猎户座制药,UCB,北欧InfuCare,美敦力公司,日常,和服务顾问委员会勃林格殷格翰的发言,Lundbeck公司,它是一家和葛兰素史克。雅各布森莫和k Riklund报告没有披露相关的手稿。h . Zetterberg曾在顾问团罗氏诊断和礼来,收到了旅行的支持Teva,大脑在哥德堡AB生物解决方案的创始人之一,顾Ventures-based平台公司哥德堡大学的。k . Blennow担任顾问或顾问委员会Alzheon, BioArctic,生原体,礼来,Fujirebio欧洲,IBL国际,默克公司诺华,辉瑞、罗氏诊断,和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB,顾Venture-based平台公司哥德堡大学的。l . Forsgren报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
出版的历史
收到的首页2018年4月16日。2018年8月15日接受的最终形式。
承认
莫娜Edstrom、RN和安德森,实验室技术员(Umea大学药理学和临床神经科学、),提供了宝贵的协助。作者感谢所有的病人参与。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由于默奥大学的资助。
社论版991年
病人页面页面e2106
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- 收到了2018年4月16日。
- 接受的最终形式2018年8月15日。
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引用
信:快速的网络通信
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作者对凯勒博士
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再后续需要确定为早发性帕金森病的丰收
